治疗矿物质代谢紊乱新药

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1、梁星梁星 2015.12.21 治疗矿质物质代谢紊乱的新药治疗矿质物质代谢紊乱的新药 Outline 2 矿物质代谢 矿物质及骨代谢紊乱（CKD-MBD） 磷结合剂 钾结合剂 矿物质代谢矿物质代谢 矿物质矿物质 人体内无机物的总称人体内无机物的总称，又称为无机盐又称为无机盐 常量元素：常量元素：钙、磷、钾、硫、钠、氯、镁钙、磷、钾、硫、钠、氯、镁 微量元素（微量元素（600pg/ml，死亡率显著增加 继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT） 1.活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698- 699. 2.JSDT, T

2、herapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525. 3.Francesca Tentori, et al., Am J Kidney Dis 2008; 52:519-530. 4.Kidney International 2009; 76 (Suppl 113): S22-S49. 低钙血症 高磷血症 1,25(OH)2D3 水平降低 PTH的合成和分泌增强 骨骼的严重损害 皮肤瘙痒 贫血 神经系统损害 心血管疾病 SHPT的发病机制的发病机制1,4 矿物质及骨代谢紊乱矿物质及骨代谢紊乱 SHPT治疗建议-中国专家共识 降低血磷降低血

3、磷 限制饮食中磷的摄 入； 使用磷结合剂； 充分透析 调整血钙调整血钙 低血钙伴有低钙症 状或iPTH高于目标 值范围时，可补充 钙剂或使用活性Vit D制剂。 治疗同时防止高血 钙。 活性活性Vit D治疗治疗 根据iPTH水平合理 应用活性Vit D水平。 应用过程中密切监 测iPTH、钙、磷水 平，调整药物剂量。 甲状旁腺手术甲状旁腺手术 经规范药物治疗仍 不能控制的严重 SHPT，并有顽固 高钙血症和高磷血 症，对治疗抵抗者， 及 存在甲状旁腺腺瘤 或结节者，建议实 施甲状旁腺手术。 专家共识建议的专家共识建议的SHPT治疗原则治疗原则 活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的

4、专家共识, Chin J Nephrol, Nov. 2005, Vol 21, No. 11. CKD 3-5期的患者，血浆iPTH超过相应目标范围（CKD 3期70 pg/ml，CKD 4 期110 pg/ml，CKD 5期或透析300 pg/ml）时，需给予活性Vit D制剂；治 疗前必须纠正钙、磷水平异常，使钙磷乘积小于55 mg2/dl2。 矿物质及骨代谢紊乱矿物质及骨代谢紊乱 死亡相对危险度死亡相对危险度a a 99 血磷水平，mg/dL 0.000.00 1.01.0 1.41.4 1.61.6 2.02.0 2.22.2 0.80.8 1.21.2 1.81.8 参照组参照组

5、a多因素校正. 一项回顾性分析纳入405338例每周透析3次的患者 Adapted with permission from Block GA et al. J Am Soc Nephrol. 2004;15(8):2208-2218. 高磷血症高磷血症 磷结合剂磷结合剂 Oral phosphate binders (OPB) 在胃肠道结合摄入的磷，阻止磷的吸收 防治慢性肾脏病患者的高磷血症 磷结合剂的分类磷结合剂的分类 J.J. Kazama et al., Bone, 2009, 45, S8. 含铝的金属盐，如氢氧化铝 含钙的金属盐，如碳酸钙，醋酸钙 高分子基磷结合剂，如司维拉姆 磷结

6、合剂磷结合剂 含镧的金属盐，如碳酸镧 含铁的磷结合剂，如羟基氧化蔗糖铁、柠檬酸铁 含镧的磷结合剂含镧的磷结合剂 含铝含铝或含镁或含镁的的 磷结合剂磷结合剂 含钙的磷结合剂含钙的磷结合剂 含铁的磷结合剂含铁的磷结合剂 磷结合剂磷结合剂 Sevelamel 磷结合剂磷结合剂 司维拉姆司维拉姆 盐酸司维拉姆 Renagel (Sevelamer hydrochloride) 结构：交联的聚丙烯胺盐酸盐 poly(allylamine-co-N,N-diallyl-1,3-diamino-2-hydroxypropane) 销量：Sales (US2013): $ 931 million; Rank:

7、 49 碳酸司维拉姆 Renvela (Sevelamer carbonate) 结构：交联的聚丙烯胺碳酸盐 批准日期 2000/07/12 申请机构 GENZYME CORP 批准日期 2007/10/19 申请机构 GENZYME CORP 司维拉姆药效 司维拉姆是一种阳离子聚合物,它所携带的多个胺基可在小肠内质子化而带正电荷，通 过离子交换和氢键与小肠中的磷根结合。 新颖的磷酸根结合剂，不含钙和铝是其突出的优点 磷结合剂磷结合剂 司维拉姆司维拉姆 司维拉姆合成司维拉姆合成 将烯丙胺在引发剂引发下聚合得到聚丙烯胺 聚丙烯胺与环氧氯丙烷反应合成司维拉姆 可以先酸化单体也可以最后酸化聚合物 合

8、成步骤合成步骤 磷结合剂磷结合剂 碳酸镧碳酸镧 碳酸镧碳酸镧 结构通用名：碳酸镧 英文名：Lanthanum carbonate 商品名：FOSRENOL 开发与上市厂商：Shire 已上市剂型：咀嚼片 规格：250mg、500mg、750mg、1g 适应证：本品适用于治疗终末期肾病患者的高磷酸盐血症。 碳酸镧碳酸镧药效药效 该品在上消化道的酸性环境下解离，与食物中的磷酸盐结合形 成不溶性的磷酸镧复合物以抑制磷酸盐的吸收，从而降低体内 血清磷酸盐和磷酸钙的水平。 碳酸氢钠与氯化镧反应制备八水合碳酸镧 常压，加热脱水合成1-4水合碳酸镧 将产物磨碎成纳米颗粒 合成步骤合成步骤 批准日期 2004

9、/10/16 申请机构 SHIRE DEVELOPMENT LLC 批准日期 2013/11/27 申请机构 VIFOR FRESENIUS MEDICAL CARE RENAL PHARMA FRANCE 磷结合剂磷结合剂 羟基氧化蔗糖铁羟基氧化蔗糖铁 铁基磷结合剂铁基磷结合剂 不含钙、铝、镧等金属 安全性好，效果佳，减少服药片数 Velphoro (sucroferric oxyhydroxide, PA21) CAS Name: Mixture of iron(III)-oxyhydroxide, sucrose, Starches Polynuclear iron(III)-oxyhy

10、droxide stabilized with sucrose, and starches CAS registry number: -iron(III)-oxyhydroxide: CAS No. 12134-57-5 Sucrose: CAS No. 57-50-1 Starch: CAS No. 9005-25-8 Molecular formula: pn-FeOOH + x C12H22O11 + y (C6H10O5)n Price: $ 870-950; Prices for 1 bottle (90 chewable tablets) of Velphoro 500mg 羟基氧

11、化蔗糖铁羟基氧化蔗糖铁 Synthesis procedure 合成步骤合成步骤 Structure 结构结构 PA21: Mixture of iron(III)-oxyhydroxide, sucrose, Starches Polynuclear iron(III)-oxyhydroxide stabilized with sucrose, and starches -iron(III)-oxyhydroxide 羟基氧化铁羟基氧化铁: CAS No. 12134-57-5 Sucrose 蔗糖蔗糖: CAS No. 57-50-1 Starch 淀粉淀粉: CAS No. 9005-2

12、5-8 Add FeCl3 aqueous solution to soda solution drop wise 将氯化铁溶液滴加入苏打水中 Wash the suspension several time by water 用水洗涤悬浮液数次 Add sucrose and starch to above suspension 将蔗糖和淀粉加入上述悬浮液 Concentrate the suspension and dry the product 浓缩，干燥得到产品 Patent No.: US 6,174,442 B1 PCT Filed: Dec. 19, 1996 专利日期：专利日期

13、：1996年年12月月19日日 Iron Content: about 20% 铁含量：约20% Phosphate binding activity 磷吸收: about 120mg/API 磷结合剂磷结合剂 羟基氧化蔗糖铁羟基氧化蔗糖铁 磷结合剂磷结合剂 羟基氧化蔗糖铁羟基氧化蔗糖铁 一项1054名患者参加的临床试验 1000-3000mg/day 起始血磷：6mg/dL 控制目标： 5.5mg/dL 磷结合剂磷结合剂 柠檬酸铁柠檬酸铁 柠檬酸铁柠檬酸铁 结构通用名：柠檬酸铁 英文名：Ferric Citrate 商品名：AURYXIA 开发与上市厂商：Keryx 已上市剂型：口服片剂 规

14、格：EQ 210mg IRON 适应证：本品适用于治疗终末期肾病患者的高磷酸盐血症。 碳酸氢钠与氯化镧反应制备八水合碳酸镧 常压，加热脱水合成1-4水合碳酸镧 将产物磨碎成纳米颗粒 合成步骤合成步骤 批准日期 2014/09/05 申请机构 KERYX BIOPHARMACEUTICALS INC 磷结合剂磷结合剂 柠檬酸铁柠檬酸铁 一项441名患者参加的临床试验，对照组：司维拉姆 3-6片/day 高钾血症 高钾血症可危及生命，发生风险最高的是接受肾素-血管紧张素-醛固酮系统 （RAAS）抑制剂的3期或以上 CKD患者，其中许多也合并糖尿病、心力衰竭，或 两者兼而有之。 传统治疗方式：透析；

15、注射钙盐、钠盐；口服离子交换树脂 阳离子交换树脂：聚苯乙烯磺酸钠等，口服20g或者灌肠25-50g Veltassa是第一种治疗高钾血症高钾血症的药物 美国有300万人患有高钾血症 Veltassa 预计销售高峰时：10亿美元 高高钾血症钾血症 钾结合剂 批准日期：2015年10月21日；公司：Relypsa，Inc. 适应证和用途适应证和用途: Veltassa是一种钾结合剂适用为高钾血症高钾血症的治疗 剂量和给药方法剂量和给药方法: Veltassa的推荐起始剂量是8.4克口服给药与食物每天1次 剂型和规格剂型和规格: 粉：8.4，16.8和25.2克patiromer包装 警告和注意事项

16、警告和注意事项: 结合其他口服给药药物结合其他口服给药药物; 胃肠道运动变差胃肠道运动变差; 低镁血症低镁血症 Veltassa(patiromer)口服悬液口服悬液 Patiromer 钾结合剂 结构重复单元 单体 钾结合剂 一项304名患者参加的临床试验 起始剂量：8.4g/day 平均剂量：14g/day 钾结合剂钾结合剂 ZS-9 sodium zirconium cyclosilicate，环硅酸钠锆 不溶性非吸收的环硅酸钠锆，具有三维晶格结构，可 与钾离子结合。 剂量和给药方法剂量和给药方法: Veltassa的推荐起始剂量是10克口服 给药与食物每天3次 血钾：从血钾：从5.6mmol/L 降至降至4.4mmol/L 99的患者在48小时内达到了正常钾水平。在随机阶段，钾含 量在5 g、10 g和15g