曾勇男性生殖内分泌

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1、男性生殖内分泌男性生殖内分泌曾曾 勇勇 深圳中山泌尿外科医院男性生殖系统的解剖结构精子发生的生物学特点精子发生的内分泌调控男性不育的内分泌治疗男性生殖系统的结构男性生殖系统的结构睾丸的解剖结构睾丸的解剖结构生精小管的结构生精小管的结构精子发生的功能性结构精子发生的功能性结构睾丸间质间质细胞（Leydig cell）-产生睾酮的主要场所此外还有免疫细胞、血管、淋巴管、神经、纤维组织和疏松连接组织生精小管支持细胞（Sertoli cell）-延伸到生精上皮的全层，精原细胞到成熟精子的全部过程都在此发生各级生精细胞-A型精原细胞、B型精原细胞、初级精母细胞、次级精母细胞、圆形精子细胞、长形精子细胞、

2、精子男性生殖系统的解剖结构精子发生的生物学特点精子发生的内分泌调控男性不育的内分泌治疗卵子发生卵子发生精子发生精子发生生成时间1年生成时间74天每月生成一个持续不断的产生， 可多达107个/天MI和MII是不连 续的MI和MII是连续 的出生前开始启动， 同步发生，至MI 期储备精原细胞储备， 青春期开始启动， 发生不同步减数分裂为不均 等分裂，形成1 个卵母细胞和3 个极体减数分裂是均等 分裂，形成4个 精子精子和卵子发生的比较精子和卵子发生的比较 第一阶段：精原干细 胞有丝分裂、增殖为 更多的精母细胞； （20天） 第二阶段：精母细胞 经过减数分裂为精子 细胞；（经过细、偶、 粗和双线期需

3、22天。 睾丸活检多数在此期） 第三阶段：精细胞变 形到精子；（16天） 精子释放：从U型曲 细精管到附睾4天； 附睾可储存3-13天精子发生过程精子发生过程精精 原原 细细 胞胞初级精母细胞初级精母细胞次级精母细胞次级精母细胞精精 子子 细细 胞胞精子精子残余胞浆残余胞浆精精 子子 发发 生生 过过 程程精子发生就是未分化的精原细胞经过一系列复杂的程序产生精子发生就是未分化的精原细胞经过一系列复杂的程序产生 高度特化的精子的过程。高度特化的精子的过程。 未分化的精原细胞再生和增殖未分化的精原细胞再生和增殖 由于精子发生在成年期是一个持续的过程，故必须不断地产生原始的 生殖细胞，即精原干细胞再

4、生，以保持恒定的储备能力。少量A型精原 细胞长期停留在G1期，睾丸损伤时，这些细胞恢复有丝分裂，进行增 殖再生。 精原细胞分化成精母细胞精原细胞分化成精母细胞 A型精原细胞在保持自我更新的同时，也会分化成B型精原细胞，进一 步分化成初级精母细胞。由同一精原细胞分化的子代细胞通过细胞质 桥连接，后续发育绝对同步。 精母细胞发育，减数分裂精母细胞发育，减数分裂 位于基底层的细线前期精母细胞开始进入减数分裂，越过血睾屏障进 入管腔侧。精母细胞与支持细胞之间通过特殊的结构相连，直到精子 发生的末期。人类生精细胞成熟停滞常发生于粗线期。 精子细胞发育，精子形成精子细胞发育，精子形成 精子形态变化，顶体发

5、育、核聚缩和鞭毛形成，精子成熟时，激素调 节支持细胞骨架蛋白使精子释放，残余胞浆被支持细胞吞噬。不同的精原细胞进入精子发生周期的时间被有序的错开不同的精原细胞进入精子发生周期的时间被有序的错开，从而保证连续从而保证连续不断的持续的精子生成不断的持续的精子生成来自同一个精原细胞的同源细胞的发育同步；来自不同精原细胞的异源细胞的发育不同步，且分布在生精小管的不同部位正常的睾丸切片中可见几个正常的睾丸切片中可见几个相对固定而又不同的细胞组合相对固定而又不同的细胞组合 ( (时相时相) )精子发生动力学精子发生动力学精子发生周期精子发生周期(spermatogenic cycle)从A型精原细胞开始，

6、经过增殖、生长、减数分裂和变形形成精子所需的时间，又称生精周期。不同物种的精子发生周期是不同的：不同物种的精子发生周期是不同的：人类大约74天，其他哺乳动物30-78天不等纵剖面时相时相: :在同一断面见到的不同发育时期出现的特定细胞组合人的生精小管中有6个时相(即6种细胞组合)，小鼠有12个时相，大鼠有14个 时相，都用罗马数字表示生精上皮周期生精上皮周期(seminiferous epithelium cycle) 在生精小管横截面上，从一个时相出现到同一时相再次出现所经历的时间，称为一个生精上皮周期不同物种的生精上皮周期是不同的：不同物种的生精上皮周期是不同的：人类生精上皮周期16天生精

7、上皮波生精上皮波(spermatogenic wave)在纵剖面这种周期性变化所占的生精小管的节段称为生精上皮波精子发生动力学精子发生动力学精子发生周期生精小管管壁侧生精小管管腔侧精子发生过程效率很低精子发生过程效率很低 生精过程中实际产生的精子数量远远低于理论预测精子发生过程中，大约有75%的生精细胞会凋亡，只 有25%可以发育形成精子，但是有一半以上是畸形精 子，最终可利用的精子只有10-15%生精细胞凋亡是一种激素控制激素控制的过程，激素缺失容 易导致凋亡增加，另外与年龄也有一定的相关性生精细胞凋亡具有阶段特异性阶段特异性，生精上皮各阶段对 不同诱因的敏感性有差异 精母细胞最容易发生凋亡

8、，精原细胞次之，精子细胞较少凋亡； 精原细胞对放射最敏感，初级精母细胞对温度最敏感精子发生与细胞凋亡精子发生与细胞凋亡男性生殖系统的解剖结构精子发生的生物学特点精子发生的内分泌调控男性不育的内分泌治疗女性-卵巢激素受体的表达激素受体的表达和性激素的合成性激素的合成存在细胞特异性细胞特异性和发育阶段特异性发育阶段特异性在卵泡期和黄体期，颗粒细胞的酶会发生变化，合成的激素类型和激素水平都会有大幅度的周期性波动男性- 在FSH和LH作用下，间质细胞和支持细胞间质细胞和支持细胞功能发生特异、有序的变化两细胞、两促性腺激素学说两细胞、两促性腺激素学说男性生殖男性生殖 内分泌内分泌激素及其受体的调控 支持

9、细胞雄激素的生物合成 间质细胞激素的负反馈作用 下丘脑、垂体正常成年男性每天利用正常成年男性每天利用4040- -50mg50mg胆固醇产生约胆固醇产生约7mg7mg睾酮，睾酮，另外还有少量雄烯二酮、脱氢表雄酮、双氢睾酮另外还有少量雄烯二酮、脱氢表雄酮、双氢睾酮除产生雄激素以外，男性体内除产生雄激素以外，男性体内25%25%的雌二醇是由睾丸产的雌二醇是由睾丸产生的，而其余的雌激素由肾上腺和外周组织产生生的，而其余的雌激素由肾上腺和外周组织产生雄激素产生的主要底物是胆固醇，从胆固醇到睾酮的过雄激素产生的主要底物是胆固醇，从胆固醇到睾酮的过程包括一系列的酶催化反应程包括一系列的酶催化反应雄激素的生

10、物合成雄激素的生物合成固醇类激素合成路径固醇类激素合成路径胆固醇(27C)孕烷衍生物(21C)雄烷衍生物(19C)雌烷衍生物(18C)在此过程中，任何类固醇分子中的碳原子数目只可能减少，绝不会增加。雄激素的生物合成雄激素的生物合成从胆固醇到睾酮主要有4个步骤：1.胆固醇被运输到线粒体的外膜2.胆固醇从线粒体外膜到内膜的转运（需要StAR甾体激素合成快速调节蛋白）以上为快速调节过程，不需要新蛋白的合成以上为快速调节过程，不需要新蛋白的合成3.线粒体中胆固醇在侧链裂解酶（P450scc）作用下生成孕烯醇酮4.内质网中孕烯醇酮经过一系列催化反应生成睾酮，有4和5途径酶合成和酶活性的调节，慢速过程，酶

11、合成和酶活性的调节，慢速过程，涉及到新蛋白的合成和蛋白的翻译涉及到新蛋白的合成和蛋白的翻译后修饰后修饰以往的观念认为，P450scc酶的活性是固醇类激素合成中的限速步骤，但是后来研究发现，P450scc即使在未活化的细胞中也是有活性的，而负责胆固醇由线粒体外膜向内膜转运的StAR才是关键步骤，因为胆固醇为疏水结构，不能透过线粒体膜，必须借助于StAR实际上是处于持续活化状态的实际上是处于持续活化状态的P450sccP450scc在线粒体内膜等待胆固醇在线粒体内膜等待胆固醇底物的到来底物的到来StARStAR，甾体激素合成快速调节蛋白，甾体激素合成快速调节蛋白胆固醇从线粒体外膜向内膜转运的载体，

12、雄激素合成中的限速步骤，只在间质细胞中表达LH始终上调StAR的活性，可快速调节胆固醇的利用率从而调节雄激素合成雄激素的生物合成雄激素的生物合成雄激素合成中所需要的酶雄激素合成中所需要的酶 主要有两个家族： 细胞色素P450家族P450scc-侧链裂解酶P450c17-17羟化酶/17,20裂解酶P450arom-芳香化酶 羟甾脱氢酶家族(HSD)3HSD-5,4异构酶17HSD-羟甾、酮甾异构酶孕烯醇酮17羟孕烯醇酮脱氢表雄酮雄烯二醇孕酮17羟孕酮雄烯二酮睾酮17羟化酶17,20裂解酶3-HSD3-HSD3-HSD3-HSD胆固醇P450scc雌酮雌二醇17-HSD17-HSD17-HSD芳

13、香化酶快速调节快速调节-底物的利用底物的利用1. 胆固醇的流动性2. 线粒体内膜对胆固醇的利用率，由StAR决定LH/hCG始终上调StAR活性慢速调节慢速调节-酶的最佳组合酶的最佳组合3. 酶的表达水平（转录水平、翻译水平和蛋白的稳定性）LH/hCG/cAMP调节P450scc、P450c17的表达，而3 HSD几乎不受影响4. 酶的催化活性（细胞内环境、酶的辅助作用因子和蛋白的翻译后修饰）电子传递链所需离子、NAD(P)H等因素 激素对酶水平的调节主要作用于17羟化酶 内分泌干扰物和慢性炎症影响睾酮生成的作用靶点也是17羟化酶雄激素合成的调节雄激素合成的调节睾酮的合成和代谢睾酮的合成和代谢

14、激素及其受体对精子发生的调控激素及其受体对精子发生的调控精子的发生是在FSH、LH与睾丸间质细胞产生的雄激素T的调节和控制下进行的，任何一种激素不足，都不能维持精子的正常发生。三种激素均不能直接作用于生精细胞,而直接或间接作用于支持细胞，然后进一步创造适合于精子发生的微环境。因此看来，支持细胞支持细胞在精子发生的调节与控制中占有特殊的地位。支持细胞的功能唯一与生精上皮直接接触的细胞，占生精小管体积的40% 为生精细胞的分化和发育提供合适的微环境 对生精细胞起到营养、保护、支持作用 吞噬精子形成过程中丢弃的多余胞质，由溶酶体消化处理 形成血睾屏障，将生精小管划分为基底层和管腔层 控制精子向管腔的

15、释放，微丝微管的收缩有助于生精细胞向腔面移动 合成和分泌作用（抑制素、激活素、雄激素结合蛋白ABP）Sertoli cellGerm cell Text in hereText in here 支持细胞影响精子发生的过程支持细胞影响精子发生的过程生精细胞调控支持细胞的功能生精细胞调控支持细胞的功能生精细胞没有FSH和睾酮受体，只能通过支持细胞上的受体起作用在精子发生的不同时相，支持细胞代谢活性和功能呈现周期性变化FSH在精子发生中的作用在精子发生中的作用对支持细胞 在新生儿时期新生儿时期维持支持细胞的增殖从而决定睾丸大小 在青春期青春期终止支持细胞的增殖，使其分化成熟以启动精子发生 调节支持细

16、胞骨架蛋白的表达以维持其形状和生精细胞的迁移 调节支持细胞分泌ABP、抑制素等能力 对生精细胞 影响精原细胞的分裂增殖 抑制精原细胞、精母细胞的凋亡 精子释放时，辅助调控支持细胞骨架对间质细胞（通过刺激支持细胞分泌旁分泌因子作用于间质细胞） 促进间质细胞发育，增加细胞数量 增加间质细胞对LH的反应能力和激素合成能力睾丸中只有支持细胞含有FSH受体T在精子发生中的作用在精子发生中的作用对支持细胞 影响支持细胞的分化和成熟 调节雄激素受体AR的表达和核定位 刺激生精小管腔液的释放 影响支持细胞结构/功能的改变，以保证精子细胞的变形和释放对生精细胞 睾丸内睾酮水平太高不利于精原细胞的发育 减数分裂中抑制精母细胞的凋亡，尤其是VII-VIII期 对精子细胞的发育至关重要，使圆形精子细胞粘附在支持细胞上伸长变形 影响精子的释放，去除睾酮会导致圆形精子细胞提前释放FSH和和T的协同作用