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1、第30章 抗高血压药 Antihypertensive drugs,学习要求,1. 血压是指血管内的血液对血管壁的侧压力，即血液作用于单位血管壁上的压力- 影响血压的因素： 血压=心输出量 (cardiac output，CO) x 总外周阻力(total peripheral resistance，TPR)心输出量：心率、心肌收缩力、回心血量等；外周阻力：血管的长度、血管半径以及血液的粘滞度等。- 神经（压力反射）-体液(RAAS)调节系统维持血压的稳定。,压力感受性反射感受器如图所示:,2. 高血压：指安静状态下动脉血压持续高于正常范围，在未服用降压药的情况下： 收缩压18.7kPa(14
2、0mmHg)和（或） 舒张压12.0kPa(90mmHg)。 - 发病率: 高达1520, 我国可能有2亿人患高血压。 - 分型原发性高血压（高血压病），约占90%，原因未明继发性高血压约占10%，如肾A狭窄、肾炎、嗜铬细胞瘤、药物等。,急进型（恶性高血压) 根据病情缓急缓进型急进型，血压急剧升高，临床症状严重，可危及生命，临床较少见。缓进型根据血压水平和是否有心、脑、肾并发症及程度，分为轻、中、重度（1，2，3级）。,高血压的分类与诊断标准 (WHO,1999）,类别 收缩压 (SBP) 舒张压 (DBP) 靶器官损害 理想血压：120/80 (mmHg) (mmHg) 程度,1 级高血压
3、140159 9099 尚无器官损伤,2 级高血压 160179 100109 已有器官损伤,（中度） 但功能尚可代偿,3 级高血压 180 110 损伤的器官功能,（重度） 已失代偿,中国高血压防治指南（国家卫生部，1999年10月）,（轻度）,全国普查显示，中国高血压患病率不断升高,估计目前全国有高血压患者近2亿.,中国高血压的流行特点,存在 “三高”、“三低”、“三个误区”患病率高，致残率高，死亡率高知晓率低，治疗率低，控制率低不愿服药，不难受不服药，不按医嘱服药,中国高血压防治指南 2005 年修订版,知晓率 服药率 控制率26.6% 12.1% 2.8%73.4% 61.9% 44.
4、9%,高血压危象,全身细小动脉暂时性剧烈痉挛，导致血压急剧升高(200120mmHg以上)，出现剧烈头晕、头痛、心悸等症状，称为“高血压危象”，应迅速采取降压措施。,高血压脑病,脑血管发生严重、持久的痉挛，使脑循环发生急剧障碍，引起脑水肿和颅内压增高，出现剧烈头痛、呕吐、抽搐、昏迷等症状，称为高血压脑病，应迅速抢救。,高血压危害（silent killer）,高血压患者常见头昏、头痛、失眠等症状，持续的高血压可导致小动脉硬化及心、脑、肾、视网膜并发症。抗高血压药主要用于原发性高血压的治疗和防止并发症（脑卒中、心肌梗死、CHF、肾功能衰竭等）的发生。因高血压引起的死亡是癌症的4倍。,心肌肥厚,原
5、发性高血压的发病机制,机制未明。涉及多种因素包括神经机制紊乱（神经源学说）、外周自身调节机制减弱、激素或局部活性物质异常以及电解质失衡等。,原发性高血压的发病机制,神经源学说：外界刺激（长期，反复精神紧张、焦虑、烦躁等）（大脑皮层）兴奋、抑制过程平衡失调调节和控制皮质下中枢功能皮质下血管舒缩中枢出现相对固定以发放收缩血管冲动为主的兴奋时小动脉痉挛阻力血压升高,原发性高血压的发病机制,血管紧张素基因缺陷,高血压,肾-血容量 调控系统,强调综合治疗!,药物治疗(降压药为主,终身治疗)非药物治疗(改良患者生活方式,控制危险因素）,高血压非药物疗法内容和目标,3.抗高血压药治疗目标,抗高血压药不是针对
6、病因的根治疗法，但能缓解症状，减慢或减少脑卒中、心力衰竭和肾功能衰竭的发生率和病死率，延长寿命，提高生存质量。,理想的抗高血压药,靶器官：心、血管、脑、肾等目的：降血压的同时预防或逆转心血管重构，降低并发症的产生，降低死亡率高效、长效、高选择性、多器官保护作用、不良反应少，可延长生命、提高生活质量,第一节 抗高血压药的分类 （掌握）,定义：是一类能够降低血压，减轻靶器官损伤的药物。,针对高血压发生的病理生理机制，药物主要从以下 几个方面产生作用。 即： 降低血容量降低交感神经活动减弱肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性扩张血管因此，抗高血压药物的分类如下：,根椐药物作用部位和机制不同可分五类 （一
7、）利尿药：氢氯噻嗪 （二）钙通道阻滞药：硝苯地平、氨氯地平 （三）肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制药1.血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利2.血管紧张素受体阻断药（ARB)：氯沙坦3.肾素抑制药：雷米克林 （四）交感神经抑制药：1.中枢性降压药：可乐定、利美尼定,2.神经节阻断药：樟磺咪芬3.去甲肾上腺素能神经末梢阻断药：利（舍）血平、胍乙啶4.肾上腺素受体阻断药： 受体阻断药：普萘洛尔受体阻断药：哌唑嗪和受体阻断药：拉贝洛尔、卡维地洛 （五）血管扩张药：（1）直接舒张血管平滑肌药：肼屈嗪、硝普钠（2） 钾通道开放剂：吡那地尔、米诺地尔,神经调节：交感神经系统,体液调节：肾素-血管紧张素-醛固
8、酮系统,第二节 常用抗高血压药,一、肾素血管紧张素系统抑制药,（一）Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors ， ACEI卡托普利（Captopril, 巯甲丙脯酸，开博通）阿拉普利（Alacepril）依那普利（Enalapril）雷米普利（Ramipril）赖诺普利（Lisinopril）喹那普利（Quinapril)培哚普利（Perindopril）福辛普利（Fosinopril）,失活肽,BP,AT1受体,ACE,Ang原,Ang,Ang ,肾素,血管收缩,ACEI,AT1受体拮抗药,缓激肽,血管扩张,PGI2,ACE,RAS,激肽系统,影响血管
9、紧张素形成和作用药降压机制示意图（p405）,BP,心室/主A肥厚,醛固酮,肾素抑制药,ACEI降压机制（P407）,抑制血浆与血管组织ACE，减少Ang生成，舒张A/V，外周阻力； 缓激肽降解，促进NO和PGI2生成扩血管 减弱Ang对交感神经末梢突触前膜AT受体作用，NA释放； 中枢RAS，中枢交感活性外周交感活性。 心肌与血管组织Ang，逆转心肌肥厚和重建，防止血管增生、重建，改善顺应性 肾脏组织Ang，其抗利尿作用及醛固酮分泌 水钠潴留。 改善血管内皮功能,降压特点（P407） （1）降压时不伴有心率，对心输出量无明显影响。 （2）可防止和逆转血管壁增厚与心肌细胞增生肥大 （3）增加肾
10、血流量，可糖尿病、肾病、肾实质性损 害患者肾小球的损伤 （4）能改善胰岛素抵抗，不引起电解质紊乱和脂质代 谢障碍 （5）不引起水钠潴留 （6）降压作用稳定，无耐受性，突然停药无反跳现象 （7）能提高病人生活质量，降低死亡率,临床应用（1）各型高血压，尤其肾性高血压（2）治疗CHF、心肌梗死（3）糖尿病肾病和其他肾病 不良反应- 低血压（2%）：应从小量开始- 刺激性干咳（15%），肺血管激肽、P物质（停药的主要 原因之一）- 高血K+（肾功能受损时）-血管神经性水肿（多见于颜面部）- 对肾血管狭窄、硬化和肾移植者能引起可逆性肾功能受损- 久用血Zn2+：皮疹、味觉、嗅觉缺损、脱发，应补Zn2+
11、,临床评价- ACEI可较好地改善高血压病患者的生活质量；- ACEI与高血压并发脑卒中：对抗A-对缺血性脑血管的痉挛作用，动物实验提示培哚普利可减少肾性高血压动物脑卒中病死率；- ACEI与高血压合并心力衰竭：ACEI可提高心力衰竭患者的生存率；- ACEI与高血压合并肾功能不全：ACEI作用于肾小球出球微动脉，减少蛋白漏出，故可治疗和预防蛋白尿；,ACEI与糖尿病：可减少糖尿病的蛋白尿，改善胰岛素抗性，有助于糖尿病高血压的治疗； ACEI与冠心病：ACEI对冠心病心绞痛未见明显的益处，但ACEI能改善左心室的“重构”，提高生存率； ACEI与心肌肥厚：ACEI降压的同时可使心室肥厚逆转。,
12、（二）血管紧张素（Ang）受体阻断剂（ARB）,(1)血管紧张素受体（AT）分型：AT-1和AT-2。 （2）与G 蛋白相关的AT-1受体主要分布于心脏、血管、脑组织和肾脏，介导Ang的心血管效应：血管收缩、促肾上腺分泌和释放儿茶酚胺、醛固酮并影响水盐代谢等作用； （3）AT-2受体主要分布于肾上腺髓质和脑组织，可能与抑制生长和增殖作用有关。 药物：氯沙坦（Losartan，第一个上市），缬沙坦（Valsartan，阻断作用最强），厄贝沙坦（Irbesartan，不需转化），坎地沙坦（Candesartan ），替米沙坦（Telmisartan ),奥美沙坦（Olmesartan ）,与ACE
13、I相比的优点 1. 选择性强，不影响缓激肽系统 2. 对Ang拮抗更完全，对ACE途径及糜蛋白酶途径产生的Ang均有作用,氯沙坦（Losartan）p409 口服吸收迅速，首过效应明显，生物利用度为33%，半衰期为2h，而代谢产物Exp3174半衰期为6-9h 其代谢产物Exp3174与AT1结合更牢固，强于母药1530倍。 选择性阻断Ang活性； AT1受体阻断后反馈性增加Ang浓度，激活AT2受体抗增殖。 增加肾脏血流量，排钠，减少蛋白尿，保护肾脏 增加尿酸、尿素排泄，为其特有作用 拮抗TXA2受体作用,治疗轻、中度高血压，对重度高血压需要加用利尿药和其它降压药。 不能改善胰岛素抵抗，可能
14、因为不影响缓激肽NO途径 主要不良反应：低血压、高血钾，无咳嗽和血管神经性水肿等不良反应 可与氢氯噻嗪12.5mg合用（国外商品名Hyzaar）,受体阻断药（p401）,【降压作用机制】 （多环节，因药而异） 阻断心脏1受体CO,HRBP； 阻断肾小球旁器1受体肾素分泌； 阻断外周NA能神经末梢突触前膜2受体其正反馈作用，NA释放； 阻断中枢受体外周交感活性 增加前列环素的合成。,二、肾上腺素受体阻断药,受体阻断药,降压特点： 1.作用温和、缓慢、持久，中等强度 2.不易产生耐受无体位性低血压、水钠滞留，也无耐受现象，其首先出现的效应是减慢心率，减少心排出量并不是降压作用的最主要因素。 3.降
15、压时伴心率，CO,受体阻断药,临床应用： 适用于各型高血压；尤适于肾素活性高、CO高的青年患者，心肌梗死后患者，伴心绞痛（变异型除外）、偏头痛、焦虑患者；老年人降压效果差 受体阻断药+利尿药+扩血管药：可有效治疗中度或顽固性高血压 缺点：血脂紊乱：增高血浆甘油三酯，降低HDL胆固醇，突然停药可使心绞痛加剧，诱发急性心肌梗死，故减药过程需1014天。 糖耐量，出现血糖偏低 禁忌症：严重左心衰、支气管哮喘等,普萘洛尔：非选择性1受体阻断 美托洛尔（倍他乐克）/阿替洛尔：选择性1受体阻断各种高血压对血管、支气管影响较小 醋丁洛尔ISA,受体阻断药,哌唑嗪（Prazosin）、特拉唑嗪（terazosin，t1/2长) 多沙唑嗪（doxazosin) 机制：选择性突触后膜1受体（与1-亲和力为2的1000倍）， 1.降压作用： 特点：起效快，中等偏强；扩张阻力血管和容量血管；降压时不减少肾血流量及肾小球滤过率；不影响心率及肾素分泌。 2.长期应用TC、TG、LDL，HDL-胆固醇（优点） 3.用于各型高血压，重度高血压合用利尿药、受体阻断药尤适于合并前列腺肥大的高血压患者（阻断膀胱颈、前列腺包膜、腺体、尿道的1A受体，松弛膀胱及尿道平滑肌，缓解排尿困难。）,
