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1、单基因高血压,惠汝太 2011-09-01,单基因高血压属于继发性高血压： 继发性高血压比我们想象的多,有人在三级甲等医学中心检查4429例顽固性高血压发现：10%为继发性高血压，60岁以上的难治性高血压患者中17%为继发性高血压（Anderson GH Jr, etal. J Hypertens 1994;12:609）一般估计：继发性高血压患病率6%-20%（难治性高血压）,309例16-30岁（平均24.05.2岁）青年难治性高血压住院（2002-2008年）患者, 40%可找到病因,青年顽固性高血压有40%能找到原因，解除病因，免得终生服药。 原发性高血压 185例 59.9%继发性高
2、血压占 124例 40.1%肾动脉性高血压 88例 28.5%主动脉缩窄 13例 4.2%原醛 9例 2.9%肾实质高血压 5例 1.6%Liddle 综合征 3例 1.0%其他原因 3例 1.0%未分类 3例 1.0%其他原因：1例白大衣高血压，1例柯兴氏，1例肾素瘤吴燕，惠汝太等，未发表资料，2010,盐敏感高血压：50%，对利尿剂敏感原醛：多，10%-20%嗜铬细胞瘤：估计中国9万-11万， 少，恶，可治愈,单基因继发性高血压：至少19个致病基因9个导致嗜铬细胞瘤的基因10个导致盐敏感高血压的致病基因问题：我们没有诊断出来，需要提高需要把科学进步为患者带来的希望，送给患者（转化）患者的最
3、佳利益是我们考虑的唯一利益（Mayo）,目前的19个高血压致病基因主要定位在肾与肾上腺,目前多数单基因高血压病因：肾离子通道，肾上腺。,性激素,醛固酮,糖皮质激素,肾上腺皮质病变：增生、 结节 腺瘤，癌（少） John Hoppkins 尸解发现一般人群肾上腺瘤患病 率1.97%,肾上腺髓质：分泌37种升压物质，如儿茶酚胺,NEJM 361:2153-2164，2009,肾脏处理离子（钠，钾；氯），对水盐代谢、血压调控起到重要作用。 有效利尿降压药的作用部位也主要在肾脏。,肾皮质,肾髓质,NEDD4L/ENaC 参与血压调控,McCormick JA Physiology 20:134-139
4、, 2005.,NEDD4L主要泛素化 ENaC (NEDD4L-WW 域与 ENaC 亚单位PY 域相互作用)， 泛素化的ENaC被胞饮、分解。 GWAS：原发性高血压、家族性体位性低血压连锁到18号染色体长臂21区（18q21）NEDD4L 位于此区域。,Sgk1 (serum glucocorticoid-inducible kinase) 与 Akt 磷酸化Nedd4L(Nedd4-2)， 磷酸化的 Nedd4L 可与 14-3-3结合, 抑制 Nedd4L与ENaC的相互作用,Cell Death and Differentiation (2010) 17, 6877,上皮钠通道（E
5、NaC）活性调控,（1）正常,（2）ENaC突变,（3）高醛固酮高胰岛素,原醛比率 中国高血压3.4亿 全部高血压中约 6.1%为原醛 2000万1期高血压有 2% 2期高血压 8% （SBP180-179，DBP100-109）3期高血压 13% （SBP180, 或DBP110）难治性高血压 17%-23%自发低血钾与利尿剂诱发的低血钾高血压患者：非常常见肾上腺孤立瘤：在普通人群中约2%（报告范围1.1-10%）多少是由基因突变所致？,原发性醛固酮增多症,家族性与散发原醛的遗传机制三种临床类型： FH-1: GRA，嵌合基因突变（CYP11B2/B1) FH-2: 最常见, 但没有发现致病
6、基因；连锁位点7p22 FH-3: KCNJ5突变引起APAs (aldosterone producing adenomas)。其他点突变、遗传重排伴LOH尚待发现、证实。 FHx：其他孟德尔型的原醛可能存在。最常见的两侧肾上腺增生（BAH，bilateral adrenal hyperplasia), 致病基因突变尚未找到。,家族与散发原发性醛固酮增多症遗传机制 FH:家族性高醛固酮血症Circ Res 2011;108:1417,FH1：GRA,CYP11B2/B1嵌合基因突变 FH3：致病基因：KCNJ5，编码钾通道Kir3.4， FH2: 连锁在7p22,Copyright Amer
7、ican Heart Association,家族性,散发,诊断步骤,表型(phenotype):提供诊断线索基因诊断：金标准，注意外显率( penetrance)拟表型（phenocopy）定位：病变定位,与原发性醛固酮增多症有关的 单基因疾病的诊断路径,1，临床表现：可疑原醛 2，筛查试验：ARR（醛固酮/肾素活性比率） 3，确诊试验：4个 4，肿瘤定位，良、恶性：影像 5，鉴别腺瘤还是增生？ 6，两侧还是一侧病变：手术还是保守？ 7，术后随访,原发性醛固酮增多症的筛查,表型： 高血压-低血钾-血浆肾素活性（PRA）抑制,1，血钾， 24小时尿钾 临床意义30mEq 存在失钾25mEq 存
8、在失钾 2，PRA抑制15ng/dl 7ug?,钠负荷后12-14ug,原醛诊断：筛查/确诊/定位 筛查：清晨血浆肾素活性，醛固酮禁用安体舒通、依普利酮、大剂量阿米洛利。其他降压药可不停。一般疑诊为原醛：1.ARR20（醛固酮 ng/dl/PRA AI ng/ml/小时）2.且血浆醛固酮15ng/dl，同时PRA1，若1支持诊断，如65岁，年龄所致的肾素降低比醛固酮更明显，因此，ARR加大。 采血时间，近期饮食状况，体位，站立位置 用药情况 采血方法, 是否有困难 血钾水平 肌酐水平：肾衰可导致ARR假阳性。,19类影响因素,原发性醛固酮增多症的确诊方法-4个,原发性醛固酮增多症的确诊方法-1
9、：口服NaCl试验,1）禁忌：存在下列情形，禁止做此试验：（1）严重没有控制的高血压（180/110）,（2）肾功不全，（3）心功不全，（4）心律失常，（5）严重低血钾，2）试验过程中严密监测血压，心脏功能3）试验：每天口服NaCl 12克（Na 6克，200 mmol/天）共3天，Day-3早7点开始留24小时尿，day-4早上7am结束，混匀，计量总尿量，取100ml保存，测定24小时尿醛固酮。,原发性醛固酮增多症的确诊方法-1 口服NaCl 试验,4）结果判断：（1）基本排除原醛：无肾病时尿醛固酮12ug/24小（33.3nmol/天）；Cleveland 标准：尿醛固酮14ug/24小
10、（38.8nmol/天） 放射免疫方法测定尿醛固酮的问题：尿醛固酮代谢产物，如醛固酮-酮（oxo）葡萄糖醛酸，酸敏感代谢产物，干扰测定结果。解决方案：HPLC-MS 方法。,原发性醛固酮增多症的确诊方法-2， 静脉盐水负荷试验,1）禁忌：存在下列情形，禁止做次试验：（1）严重没有控制的高血压（180/110）,（2）肾功不全，（3）心功不全，（4）心律失常，（5）严重低血钾， 2）试验过程中严密监测血压，心脏功能,原发性醛固酮增多症的确诊方法-2 静脉盐水负荷试验,3)操作：7am 卧床歇息1小时后，取血测定血浆肾素活性（或肾素），醛固酮，皮质醇，血钾，血压，心率；8am 静脉输2000ml
11、0.9%NaCl，4小时输完，12am 抽血测定血浆肾素活性（或肾素），醛固酮，皮质醇，血钾，血压，心率。 4）结果判断： 基本排除原醛：输2000ml盐水后血浆醛固酮水平10ng/dl 277 pmol/l)；没有被盐水抑制 居间：血浆5-10 ng/dl Intravenous sodium loading should start during the morning, as the circadian rhythm of ACTH will lower PAC in some patients with adenoma and GRA, thereby generating false
12、-negative results.,原发性醛固酮增多症的确诊方法-3， 氟氢可的松抑制试验,氟氢可的松抑制试验：最好住院做，便于监测血钾。 氟氢可的松0.1mg 口服 q6h，服4天。 同时口服缓释钾，保持血钾在4mEq/L, 同时口服缓释钠1.8克 q6h；维持尿钠至少3mmol/kg体重； 第4天，7am，10am 坐位，分别抽血测定血皮质醇，10am 测定坐位（立位）血浆醛固酮，血浆肾素活性。 结果判断：确诊原醛：day4，10am立位血浆醛固酮6ng/dl, PRA1ng/ml/小时；10am血浆皮质醇30%, 原醛患者：血浆醛固酮仍高，血浆肾素活性仍被抑制。特发性肾上腺增生患者：有时醛固酮可被抑制。,若患者有下列指征，怀疑GRA， 建议做地塞米松抑制试验及遗传检查,1) 原发性醛固酮增多症已确诊，但肾上腺CT等影像检查阴性 2) 有原发性醛固酮增多症家族史 3) 或本人或直系亲属年龄1周)会导致GRA患者肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活，出现假阴性结果。 地塞米松抑制试验不能完全鉴别产生醛固酮的腺瘤与GRA，文献报告地塞米松剂量28 mg/天， 试验时间：2 天到4周；多数试验使用 Liddle 等推荐的口 服地塞米松0.752.0 mg/天，至少用两天； 在口服地塞米松前及负荷完成后测定血浆醛固酮浓度，同时 测定皮质醇以保证ACTH得到充分抑制。,
