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1、口服降糖药物的应用,2型糖尿病的发生的基本环节,胰岛素分泌缺陷胰岛素生物作用障碍,胰岛素抵抗,肝糖产生,胰岛素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,糖尿病,微血管并发症,大血管并发症,2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变,糖尿病发生,NGT,口服治疗糖尿病药物分类,磺脲类第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第二代：格列本脲，格列奇特格列吡嗪，格列喹酮第三代：格列美脲 非磺脲类胰岛素促分泌剂瑞格列奈，那格列奈 双胍类 苯乙双胍，二甲双胍 糖苷酶抑制剂:阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇 胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类罗
2、格列酮，吡格列酮 研发中的药物,各类口服降糖药的作用部位,非磺脲类 磺脲类,胰腺,胰岛素分泌受损,糖苷酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,二甲双胍 噻唑烷二酮类,二甲双胍 噻唑烷二酮类,口服降糖药物单药治疗降低糖化血红蛋白 (随机对照研究),磺脲类 0.9 - 2.5% 二甲双胍 0.8 - 3.0% -糖苷酶抑制剂 0.4 - 1.3% 噻唑烷二酮 1.1 - 1.6% 非磺脲类胰岛素促泌剂(瑞格列奈) 1.7 - 1.9%(那格列奈) 0.6 - 1.0%,Steven V et al. Southern Medical Journal 2005, 3(18);36
3、3-371,口服降糖药适应证,用于治疗2型糖尿病 饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者,2型糖尿病控制目标（亚太地区-中国）,血糖(mmol/L) HbA1c(%) 血压(mmHg)BMI(kg/m2) TC(mmol/L) HDL-C(mmol/L) TG(mmol/L) LDL-C(calculated),空 腹： 4.46.1 7.0 7.0 非空腹： 4.48.0 10.0 10.07.5130/80 140/901.1 1.10.9 4.0,理想 尚可 差,口服药的选择原则,疗效（餐后血糖、空腹血糖、HbA1c） 安全性（低血糖发生率低、肝肾副作用小） 依从性（服药的方便性） 个体化
4、（合理选择病人）,磺脲类药物,磺脲类药物作用机理,刺激胰岛b细胞分泌胰岛素可与b细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca2+通道，细胞内 Ca2+升高，促使胰岛素分泌 部分磺脲类药物有外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗,ATP敏感性钾离子通道的结构,SURx和Kir6.x按4:4构成四聚体的功能单位（SURx/Kir6. x）4,常用磺脲类药物的临床特点,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为格列本脲）老年人慎用，个体差异较大体重增加（高胰岛素血症）,磺脲类药物总结,适用于b细胞功能尚存的2型糖尿病患者 临床应用时根据每种药物的特点选择
5、 主要不良反应为低血糖，尤以格列苯脲多见 肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用,非磺脲类胰岛素促泌剂,瑞格列奈那格列奈,胰岛素促泌剂药物受体,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,Eur J Clin Pharmacol 2001; 57: 147-152.,诺和龙 - 肾功能不全时可安全使用,92% 经粪胆途径排出，不加重肾脏负担，无因肾功能不全引起的药物蓄积 欧洲药物评审委员会去除了诺和龙 “肾功能不全”的药物禁忌症，使诺和龙成为“肾功能不全”的2型糖尿病患者的首选用药,瑞格列奈的
6、不良反应,瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容易纠正,瑞格列奈的特点（与磺脲类的差别）,作用更快、持续时间更短 促进餐后早期胰岛素分泌的作用更显著，更符合生理 控制餐后高血糖的效果更好 低血糖发生率更低 在肾功能不全患者可以安全使用,双胍类药物,种类 二甲双胍 苯乙双胍 作用机理尚未完全阐明，包括 减少肝脏葡萄糖的输出 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化 减少小肠葡萄糖的吸收,双胍类药物作用机制,减少胰岛素分泌负担,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,American Diabetes Association.Medical
7、Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,二甲双胍药代动力学,摄取6小时内，从小肠吸收达峰时间为12小时半衰期为48小时从肾脏中清除,二甲双胍剂量,二甲双胍常用剂量 1.5-2.0g/day；最大剂量 2.5g/day二甲双胍缓释片：起始剂量500mg/day,最大剂量2000mg/day,双胍类药物不良反应,常见有消化道反应恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意 服用苯
8、乙双胍的患者相对多见,双胍类药物总结,由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者 乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见 单独使用不会引起低血糖,噻唑烷二酮类 罗格列酮 吡格列酮,噻唑烷二酮类的作用机制,高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 过氧化物酶增殖体激活受体 )促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位,噻唑烷二酮类的作用机制,PPAR,RXR,TZD,增加胰岛素敏感基因的转录,GLUT4,GLUT4,FATP
9、,FATP,GLU,aP2,ENZ,FATTY ACID,TZD的代谢与排泄（罗格列酮）,经肾脏排泄占64 经粪胆途径排泄23,噻唑烷二酮类药物的不良反应,头痛、乏力、腹泻 与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。 部分患者的体重增加。 可加重水钠瀦留 可增加心脏负荷2级以上心功能不全患者禁忌使用 可引起贫血和红细胞减少,治疗时需监测肝功能,TZD的常用剂量,药物 常用剂量 罗格列酮(文迪雅) 4-8 mg (1-2次/天) 吡格列酮(瑞彤) 1545mg(1-2次/天）,Rosiglitazone package insert,-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖(拜唐苹) 伏格列波糖(倍欣) 米格列醇
10、,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,-葡萄糖苷酶抑制剂的疗效,Industrial Biology 2003,3,33(1),糖化血红蛋白、餐后血糖、空腹血糖降低百分比,-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应,主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻 个别患者出现黄疸,口服降糖药失效,主要指磺脲类药物失效 原发性失效：以前未用药，使用足量磺脲类药物个月后未见降糖效应 继发性失效：治疗初期能有效控制血糖，但长期治疗后疗效逐渐下降，血糖不能控制,口服药联合应用的目的和意义,单药治疗疗效有限 继发失效 2型糖尿病不同的发病机理 作用机制不同的药物联合应用疗效相加,口服药
11、联合应用的益处,改善糖代谢，长期良好的血糖控制保护 细胞功能，延缓其衰竭减轻胰岛素抵抗延缓、减少并发症的发生和死亡减少不良反应,7,6,9,8,HbA1c (%),10,糖尿病病程,保守的治疗方式:传统阶梯治疗方案,糖尿病病程,7,6,9,8,HbA1c (%),10,积极的治疗: 早期联合治疗策略,联合药物 增加的疗效 HbA1c(%) FBG(mmol/L) 磺脲类+二甲双胍 1.5-2.0 3.3-4.4 磺脲类+噻唑烷二酮类 0.5-1.5 1.7-2.8 磺脲类+-糖苷酶抑制剂 1.0-1.5 1.1-2.2 二甲双胍+噻唑烷二酮类 0.6-0.8 1.1-2.2 二甲双胍+-糖苷酶
12、抑制剂 0.5 0.8-1.1 二甲双胍+瑞格列奈 1.0-1.5 2.2-4.4 噻唑烷二酮类 瑞格列奈 1.4-1.8,美国FDA批准的联合口服降糖药的 治疗疗效,FDA prescription information,固定剂量的复合新剂型,美国食品和药物管理局（FDA）批准格列本脲/二甲双胍（Glucovance） 格列吡嗪/二甲双胍（Metaglip） 罗格列酮/二甲双胍（Avandamet） 瑞格列奈/二甲双胍,研发中的口服降糖药的作用部位,PPAR/agonist,使用二甲双胍的2型糖尿病患者 使用DPP-4 抑制剂(LAF237) 治疗52周后HbA1c与安慰剂比较,Ahren
13、 B et al. Diabetes Care 2004; 27:2874-80,Muraglitazor-PPAR /双激动剂,显著降低HbA1c 在未应用药物治疗的病人单药治疗 在应用SU或MET控制不好的联合治疗 5mg剂量下HbA1c6.5%的达标率 单药治疗3438 联合治疗58,AICAR（5aminoimidazole,4-carboxamide-reboside）,AMPK 激活剂 AMPK激活 刺激葡萄糖摄取 抑制糖异生 诱导脂肪酸氧化 类腺苷作用可以 诱导血管扩张 增加心率,降血糖 降血脂,潜在的扩血管作用,2型糖尿病的治疗程序,新诊断的2型糖尿病患者,饮食控制、运动治疗,
14、超重/肥胖,非肥胖,二甲双胍或格列酮类 或-糖苷酶抑制剂,磺脲类或格列奈类或双 胍类或-糖苷酶抑制剂,以上两种药物之间 的联合,磺脲类或格列奈类+ -糖苷酶抑 制剂或双胍类 或磺脲类/格列奈类+格列酮类*,血糖控制不满意,血糖控制不满意,血糖控制不满意,非药物治疗,口服单药治疗,口服药间联合治疗,中国糖尿病防治指南,2型糖尿病的治疗程序（续）,口服药联合治疗,以上两种药物之间 的联合,磺脲类或格列奈类+ -糖苷酶 抑制剂或双胍类 或磺脲类/格列奈类+格列酮类*,血糖控制不满意,磺脲类或格列奈类+双胍类或格列酮类 或 磺脲类/格列奈类+ -糖苷酶抑制剂,血糖控制不满意,血糖控制不满意,口服药*和胰岛素（中效或长效制剂每日1-2次）间的联合,血糖控制不满意,多次胰岛素*,胰岛素补充治疗,胰岛素替代治疗,注：*有代谢综合征表现者可优先考虑；*肥胖、超重者可优先考虑使用 二甲双胍或格列酮类；*如胰岛素用量较大，可加用非胰岛素促分泌剂,
