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1、产品年度质量回顾 阿斯利康制药有限公司 肖志坚,内容,什么是产品年度质量回顾？ 为什么要做产品年度质量回顾？ 产品年度质量回顾报告包括那些内容？ 实例分析,岁末年初的工作,总结今年工作,制订明年计划,总结什么？,财务表现 法规符合 安全、环境状况 各部门表现 个人业绩表现 ,为什么要总结？,与年初计划比较 给股东（投资者）交待 激励员工 发现潜在问题 制订改进计划 ,产品年度质量回顾,通过对产品质量的诸多影响因素，如原辅料、工艺、设施、环境，以及中间控制参数、成品检验结果以及稳定性数据等的定期回顾，形成书面报告，以确定生产过程和控制手段的有效性，并及时发现可能存在的问题，制定改进措施，不断提高
2、产品质量,年度回顾的目的,确认工艺的有效性 产品标准 工艺及控制手段 再验证 发现产品改进或成本降低的机会 检验变更控制的有效性 为法规检查提供帮助 与管理层沟通产品质量情况,国外GMP对年度回顾的要求,FDA 1979年3月生效，21CFR211.180(e) ICH Q7a, API GMP APR (Annual Product Review),EU 2006年1月生效 EU GMP 第一章 1.5节 PQR (Product Quality Review),产品质量年度回顾的内容,概述 产品批次 原辅料、包装材料 检验数据 变更 稳定性数据 偏差,返工批次 报废批 产品投诉 召回 退货
3、 相关设施设备的验证 其他，如质量协议 结论及建议,概述,年度回顾的时间段，包括的产品批数 对第一次回顾报告中相关措施的落实情况 本次回顾的结论以及建议的措施,产品批次范围,回顾期间所有的批次 不包括临床试验批次,原辅料和包装材料,回顾关键质量参数，如原料药、主要辅料、内包装材料 供应商资质，定期审计情况，物料供应质量情况,检验数据,关键的中间控制和成品标准的检验项 可进行统计学分析 任何OOS，不良趋势应进行分析原因，制定纠偏措施,有数据不是目的,决策 以知识为前提 知识 是多种信息源的综合结果 信息 用统计分析方法由数据得出 数据 从有代表性的样品，经验证的方法得出,数据,信息,知识,决策
4、,示例：某产品的含量,工艺能力,Cp = 2T /6,工艺能力,Cpk = (T- X)/3 ,如 1.0, 1.5, 工艺能力好,趋势,数据分析要回答两个问题,工艺是否有能力？ 工艺是否受控？,示例：某产品的释放度,变更,列出回顾期间的主要变更 对于工艺或分析方法，列出所有的变更 评估这些变更对产品质量或验证状态的影响,稳定性数据,期间已完成及 正在进行的稳定性试验数据 任何稳定性数据的异常情况及措施 任何原辅料、工艺的改变对稳定性的影响,偏差,列出所有重大的偏差 纠正及预防措施的有效性 可参照相关的报告,返工批次,主要返工批次 措施及有效性,不合格批次,所有不合格批的列表 各批不合格的原因
5、 措施及有效性,投诉,所有内外部的投诉 分类，如医学、质量，假药投诉除外 分析趋势，总结是否有共同原因 措施及有效性,歪斜 模糊 粘贴不牢 漏文字 破损 漏标签,漏标签 歪斜 模糊 粘贴不牢 漏文字 破损,召回,召回产品列表 原因 措施及有效性,相关设施设备的验证状态,关键设施设备，如空调系统，水系统，环境、压缩空气 进行数据分析 可以按生产区域分 可以参见其他的报告 任何主要变更以及在验证情况,结论和建议,结论 工艺过程受控 推荐改进措施 必需纠偏措施 任何改变或再验证要求,FDA与欧盟年度回顾要求的区别,FDA与欧盟年度回顾要求的区别,FDA与欧盟年度回顾要求的区别,组织形式 FDA 以产
6、品分类 EU 以产品的剂型分类，如固体制剂，液体制剂，无菌制剂,年度回顾报告制定方法,SOP，规定其内容，格式，负责部门/人，各部门的职责，起草、审核、批准程序 成立小组，包括质量、生产、工艺、验证、工程、注册等部门 制订协调负责人 管理层的重视,实例,PQR带来的好处,PQR是质量体系持续改进的一个手段 减少OOS 降低返工风险 降低设备故障率，提高生产率 减少召回风险 法规的符合性 增进生产、工程、质量等部门间的交流,作为结语,只是针对产品/工艺的年度总结 是工艺的年度回顾性验证 功夫在平时，体现动态监控 根据企业的情况，注重实效，多用图表,内部审计 （GMP自检）,肖志坚,内容,什么是G
7、MP自检 GMP规范对自检的要求 自检的目的和原则 自检的计划、组织、实施和跟踪 自检人员和培训,什么是GMP自检？,由质量管理部门组织的具有一定独立性的GMP检查，用以监测所有可能影响产品质量或病人安全的生产活动，以保证质量管理体系的有效运作来达到公司在其相应的政策、标准或规程中所阐述的目标和要求,中国GMP98版第十三章,药品生产企业应定期组织自检。自检应按预定的程序，对人员、厂房、设备、文件、生产、质量控制、药品销售、用户投诉和产品收回的处理等项目定期进行检查，以证实与本规范的一致性。 自检应有记录。自检完成后应形成自检报告，内容包括自检的结果、评价的结论以及改进措施和建议,欧盟GMP第
8、九章,应进行自检以确保GMP的实施和符合性，并提出必要的整改措施 应定期对人员、设施、设备、文件、生产、质量控制、产品分发、投诉和产品收回、自检等项目进行检查，以证实与质量保证原则的一致性 自检应有企业内部特定的人员进行并保持一定的独立性，也可利用外部的独立检查员 所有的自检活动应有文件记录，自检报告应记录自检中发现的所有问题并应有相应的整改措施和后续跟踪,美国FDA（21 CFR Parts 820.22）,各企业应建立质量审计（自检）的程序，以确保质量体系符合要求及其实施的有效程度。质量审计应由与被审计单位工作职责无直接相关的人员负责进行，对缺陷项目应有整改措施，必要时应进行再次审计。每次
9、审计和再审计应有书面报告记录审计时间和结果，并呈报被审计单位的负责人。,GMP自检的发展背景,适应“法规符合性”的要求 法规符合 符合质量和法规的要求 cGMP 要求不断提高（管理层的要求，业务需求，法规环境，产品复杂度，企业对法规风险的承受度） 企业的GMP符合程度需要通过自检进行不断评价，是一个持续改进的过程 健全的质量体系能有效提高法规符合性，客户满意度以及企业运行利润,质量管理生命周期图,计划,实施,检查,改进,质量计划,质量系统,质量方针,管理策略；相关法规和标准； 客户要求；行业环境,企业运行特点； 产品种类； 工艺过程的可变性,检查质量系统的缺陷； 检查质量系统执行情况,管理层对
10、检查结果的承诺； 对系统和资源的投资,三种质量体系审核,GMP自检的目的,检查质量体系与GMP规范以及企业内控标准的符合性 检查质量体系运行的有效性 通过指出差距，为被检部门提供质量的持续改进的动力和机会 接受官方机构GMP检查的准备,自检能带来的益处,及早识别、消除和预防质量体系中的问题 降低返工、损耗或召回 降低客户的投诉 持续改进 争取资源（投资或人员）,接受检查的部门是自检的最直接受益者,GMP自检的原则,客观 法定的标准，企业内部标准，SOP，独立的自检人员 专业 质量管理，制药工艺，工程技术，分析技术 交流 良好沟通 培训 明确法规和企业的要求 行动 落实和跟踪,GMP自检的范围,
11、涉及质量体系运行和可能影响产品质量和安全的所有方面，包括： 人员，厂房和设备，原料、辅料、包装材料（包括标签）和成品的管理，生产及过程控制，质量控制，文件系统，清洁卫生，验证和再验证，校验，投诉和产品的召回 有目的，有重点 产品的特点 偏差情况 投诉情况 趋势分析 自检或官方检查发现的问题 新的项目和设施设备 新的法规或公司内部要求,GMP自检的频率,每年一次？ 依公司的需要和规模而定 日常性的工作，是质量管理体系的重要一环 以下情况应考虑增加自检 严重的偏差或质量事故 工艺、设备发生重大改变 企业组织机构、质量政策及其他重大质量影响因素的重大改变 接受官方GMP检查前,成功自检的两个要素,具
12、备足够技能的检查人员 好的检查流程,自检的流程,计划和方案,自检前的准备,自检的实施,总结报告,整改措施跟踪,自检的计划,年度自检计划 年初制定年度自检计划，并经质量部门负责人和企业负责人批准 确定自检的时间，部门/区域，各自检项目负责人 自检方案 明确自检的目的 确定自检的范围（质量体系要素，物理位置） 确定自检小组成员，确认自检具体时间 确定自检的流程，明确要求被检部门参与的人员和需准备的文件,自检前的准备,至少在两周前将自检方案提供给受检部门 自检小组成员的准备工作 明确检查的范围、标准 了解被检查部门的基本情况（组织机构，运行模式，主要职责）和相关规程（SOP，工艺规程，生产记录） 历
13、次自检和外部检查的结果，偏差发生情况 任何的新的变化或特殊要求 准备检查清单或备忘录,自检小组,组长 授权 经验 可来自公司内部或外部 成员，可包括 熟悉相关领域 熟悉GMP 技术专家（微生物学专家，化学分析专家， 工艺、设备或验证专家等） 可来自公司内部或外部,自检小组应包括质量管理部门的成员,自检的实施,开场会议 进行自检 自检小组的决议 总结会议,详尽了解，及时记录，全面沟通,开场会议,向被检部门人员介绍自检小组成员 确认范围和目的 简述自检方法和程序 确定每日会议和总结会议的时间 特殊事项 被检部门的简单介绍（包括安全和行政守则）,开场会议是了解被检人员的机会 （紧张或放松？合作或好挑
14、战？经理占主导？）,进行自检,现场检查（检查项目清单，相关活动的观察） 面谈和提问 文件检查 自检问题的记录,现场检查：确定缺陷或好的做法确定文件的缺陷确认前次自检整改措施的落实情况确认自检过程中人员的叙述真实度,文件检查：SOP检验报告 验证报告偏差报告 投诉 ,自检小组决议,具体缺陷项目 缺陷项目的分类（重大、严重或轻微） 相对应的有关标准和要求 其他的不符合要求的情况,每日小结会： 小结当日的结果，给与提供更多信息的机会 检查小组内部小结取得一致意见 审核检查进程,总结会议,对自检中观察到的较好的方面进行肯定 解释发现的问题和程度（简述） 回顾问题和意见 如被检查人员要求，应提供建议和帮
15、助 避免重新产生讨论,自检的报告,应规定在一定的期限内提交自检报告 自检报告的内容：自检中发现的缺陷以及任何需要书面回复的问题 反馈时间表 自检报告应分发给被检部门负责人,必须详尽、客观，有依据,序列号为 31-83-000003 的 Pharmatest 检测仪, 其运行记录中记载2002年1月18日由于故障停止使用， 但其维护记录中未见相关的信息和维修记录。 质量管理部门对对照品的管理不规范,整改措施的落实和跟踪,被检部门负责整改措施的落实 自检负责人负责定期跟踪整改措施的实施情况,自检报告和整改措施的提出并不是一次自检的结束,自检中检查人员的技能要求,面谈/提问,始终礼貌，耐心，专业 不
16、表现出对立态度 不感情用事 使用开放性提问 如果需要，要求举出具体事例 不使用批评词语 面谈结束时致以感谢,聆听和观察,聆听 给予时间思考和回答 适当提问 不先入为主,观察一切 尽可能了解流程 兼顾细节和大局 注意观察被检人员,记录和分析,记录时间 记录回答人员 避免笔记内容泄露 记录检查文件的标题或标号,确定不符合GMP要求的项目 保持客观 判断严重程度 始终依据法规或内部标准,自检系统的组成,三个层次的自检系统 工厂层次，由法规规范部负责 部门层次，由各部门自己负责 日常检查，由质量部现场派驻人员进行 定期接受全球法规规范组织的GMP检查,自检职责,法规规范部 制订工厂层次的GMP自检年度计划 对GMP自检人员进行资质认定 保存自检文件，监督整改措施 向管理层汇报GMP符合情况 自检小组组长 制订自检方案 组成自检小组 主导整个自检过程 起草自检报告及跟踪整改措施,自检职责,自检小组成员 配合自检小组组长的工作 根据自检方案实施自检 报告发现的缺陷，并应有文件或证据作为依据 接受检查部门 同意自检时间和范围的安排并告知相关人员 支持并安排必要的资源 提供要求的相关信息 对提出的缺陷制订整改措施 按照商定的时间及时完成整改,
