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1、慢性粒细胞白血病治疗,CML特点,Ph染色体t(9;22)(q34;q11)9号染色体上ABL原癌基因移位至22号染色体,与22号染色体断端的断裂点集中区BCR连接,形成BCR/ABL融合基因。其编码的P210蛋白具有酪氨酸激酶活性,使一系列信号蛋白发生持续性磷酸化,影响细胞的增殖分化、凋亡及粘附,导致CML的发生。 Ph染色体阴性者FISH或RT-PCR可发现BCR/ABL融合基因,分期,预后评分,分期与预后评分,索卡尔评分用于接受白消安治疗的患者,哈斯福德评分用于接受干扰素治疗的患者,而且两者在TKI领域持续有效。最新的EUTOS评分,来源于接受TKIs的患者,更加简单。,CML诊疗之路在
2、探索中前进,经验疗法,减瘤治疗,1865年,Lissauer使用砷剂治疗白血病,1950s白消安可有效控制血细胞数目,1982年IFN可诱导获得持续的CCyR并延长生存,1976年羟基脲首个证实可延长患者生存的药物,1970s Seattle Group首次发现接受异体移植的患者体内费城染色体消失,1920s脾照射缓解症状,科学家合成一种强效ABL抑制剂GCP57148B, 1994年格列卫治疗CML临床试验结果公布,为CML治疗带来重大变革,长期生存成为可能,CML:慢性粒细胞性白血病 IFN:干扰素 CCyR:完全细胞遗传学缓解,Goldman JM, et al. Myeloprolif
3、erative Disorders Hematologic Malignancies 2007,1-13. Deininger MW. ASH 50th Anniversary Reviews. P418. Deininger MW. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2008:419-26.,CML治疗: 从治“标”到治“本” 移植是根治CML的重要手段 TKI的出现,让CML成为可以管理的疾病,随着二代TKI的问世,追求更多获益的呼声越来越高,1992年Levitzki建议使用ABL抑制剂治疗CML,CP治疗,检测技术的进步,观察血液学到基因层
4、面治疗反应,各种监测方法指导我们的临床治疗,血液学分会.中华血液学杂志.2013;34(5):464-470.,分子学监测可早期预测疾病进展/复发,分子学监测结果显示, 3个月时BCR-ABL10%能有力预测TKI治疗CML-CP患者预后2,2013年中国指南指出1, 治疗3个月时,BCR-ABLIS10%为获得最佳治疗反应 治疗3个月时,BCR-ABLIS10%为获得次佳治疗反应,1.血液学分会.中华血液学杂志.2013;34(5):464-470. 2.Marin D, et al. J Clin Oncol. 2012 Jan 20;30(3):232-8.,伊马替尼 400mg/d 一
5、线治疗患者的回顾性分析,治疗反应监测的安排,血液学反应 细胞遗传学反应 分子学反应监测 1次/W,至CHR 1次/3-6月至CCyR持续2年 1次/3月, 频率 后1次/3月 后1次/12月; BCR/ABL升高 1次/1-3月未获得MMR BCR/ABL 疗效欠佳或治疗失败测定转录本升高1log以上时 BCR/ABL激酶区点突变,CML-CP治疗疗效判断,血液学缓解 细胞遗传学缓解 分子生物学缓解 CHR:WBC10*109/L; CCyR:Ph=0 CMR:测不到BCR-ABL转录子 PLT 450*109/L; PCyR:Ph=1%-35% 外周血无髓性不成熟细胞; MMR:较治疗前下降
6、3log 无症状及阳性体征,脾触不到 minor CyR: Ph=36%-65% PHR:外周血有 不成熟细胞; miniCyR: Ph=66%-95% PLT较治疗前下降50%以上, 无 Ph95% 仍450*109/L; 脾脏持续肿大, 较治疗前缩小50%以上;,400mg/d伊马替尼治疗反应评价标准(ELN2010),时间 最佳反应 次佳反应 失败 3个月 CHR ,至少次要CyR CHR ,无CyR 未获得CHR6个月 至少部分CyR 未获得部分CyR 无CyR12个月 获得CCyR 获得部分CyR 未获得部分CyR 18个月 获得MMR 未获得MMR 未获得CCyR任何时间 稳定或达
7、到MMR 丧失MMR,无伊马替尼耐药性 丧失CHR,丧失CCyRBCR/ABL激酶区突变 TKI耐药性突变,Ph以外染色体异常,伊马替尼耐药,接受伊马替尼标准剂400mg/d量治疗后,出现下列情形之一可视为耐药: 1、用药个月未达血液学完全缓 解(CHR);2、用药个月费城染色体阳性细胞仍高于95,或用药个月仍高于65。3、用药个月未获得细胞遗传学缓解(CyR);4、用药12个月未获得部分细胞遗传学缓解(PCyR);5、用药18个月未获得完全细胞遗传学缓解(CCyR); 6、治疗过程中发生任何以下事件:血液学复发,丧失已获得的CyR ,出现BCR/ABL激酶突变,出现Ph染色体以外的其他染色体
8、异常。,耐药机制,一、依赖性基因多态性与伊马替尼耐药 1、激酶区发生突变为最先发现的伊马替尼耐药机制。 2、融合基因的过表达及扩增。 3、异常四向费城染色体异位。 二、非依赖性基因多态性与伊马替尼耐药 1、其他蛋白酪氨酸激酶过表达。 2、表观遗传学机制与伊马替尼耐药。 3、药物转运体相关基因多态性。 4、药物代谢酶相关基因多态性。 5、端粒酶逆转录酶。,伊马替尼400mg/d初始治疗随访监测,伊 马 替 尼 治 疗,最佳治疗反应: 治疗开始第3、6、12、18 评估,继续伊马替尼400mg/d治疗,治疗反应欠佳: 治疗开始第3、6、12、18评估, 其它任何时间治疗反应欠佳,1、继续伊马替尼4
9、00mg/d 2、增加至600-800mg/d 3、换用二代TKI,下一阶段访视或疾病进展,治疗失败: 治疗开始第3、6、12、18评估, 其它任何时间治疗反应欠佳,1、评价患者依从性 2、评价药物互相作用 3、BCR/ABL激酶突变分析,1、换用二代TKI 2、SCT评估 3、临床试验,加速期/急变期治疗,骨髓穿刺及活检:骨髓形态、遗传学、 免疫学分析、细胞化学分析、BCR/ABL激酶 突变检测,1、TKI治疗 既往未使用IM者:伊马替尼600-800mg或尼洛替 尼800mg 伊马替尼治疗中进展:尼洛替尼或达沙替尼 2、SCT,SCT前应用TKI取得缓解为佳 3、临床试验,确诊CML,急变期,骨髓穿刺及活检:骨髓形态、遗传学、 免疫学分析、细胞化学分析、BCR/ABL激酶 突变检测,1、依照急变类型选择联合化疗方案,应当联合TKI 如伊马替尼或达沙替尼进行诱导缓解治疗,缓解后 尽快进行异基因SCT 2、既往未使用TKI者可选择伊马替尼,既往伊马替 尼治疗者可更换为达沙替尼,诱导缓解后尽快性SCT 3、临床试验,加速期,CML患者接受Allo-SCT的EBMT风险积分,THANKS!,