盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用分享

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1、盐酸羟考酮注射液药理药代 及临床应用分享,阿片受体主要类型及效应,徐建国. 疼痛药物治疗学, 2007:82.,常用阿片类药物类型及作用特点,1. 盐酸羟考酮注射液中文说明书，2013. 2. Savage SR, et al. Addict Sci Clin Pract. 2008;4(2):4-25. 3. 徐建国. 临床麻醉学杂志. 2014, 30(5):511-513. 4. 耿立成. 医学综述. 2012；18(23)：4029-4031.,羟考酮-唯一的、双受体激动剂,羟考酮与阿片受体亲和力不高,为吗啡的1/51/10； 羟考酮作用于2b受体； 其镇痛作用中或受体所占比例不确定

2、受体激动剂对内脏化学刺激引起的疼痛有抑制作用,但对热、炎性和压痛的抑制作用不明显。 合成的特异性受体激动剂阿西马朵林与激动剂不同,较少引起躁动,无呼吸抑制、躯体依赖和胃肠道蠕动抑制作用,羟考酮是、受体激动剂，对内脏痛效果更好,羟考酮是、受体激动剂，其药理作用包括镇痛，以及其他抗焦虑、止咳、平滑肌作用等，其镇痛作用无封顶效应 由于其受体激动作用，因而认为对内脏痛有较之单纯受体激动剂更好的镇痛效果,徐建国. 疼痛药物治疗学. 2007:119.,羟考酮其他作用特点,羟考酮与吗啡、芬太尼等强阿片药相比，免疫抑制作用弱 羟考酮不导致组胺释放,不抑制副交感神经,不导致心动过缓。 羟考酮药物滥用的风险远低

3、于其他阿片受体激动药。-当下有认为受体兴奋可产生镇痛作用和减轻内脏痛作用，但不引起精神欣快,胃肠道蠕动抑制和呼吸抑制作用,不导致成瘾性。,羟考酮注射液药代动力学研究,Data on file. Study code: OXI 1202.,羟考酮静注时达峰时间为5分钟，半衰期为3.5小时,合适的消除半衰期（3.5小时），降低给药频率，同时不增加药物蓄积风险,Data on file. Study code: OXI1202.,AUC：曲线下面积；AUCn：最后一次测定血药时曲线下面积； Cmax：峰浓度； tmax：达峰时间；t1/2z ：终末期半衰期,羟考酮不同给药方式的药代动力学参数,羟考酮

4、起效迅速，与芬太尼相当,哌替啶 (i.m.) 2,吗啡 (i.v.) 3,芬太尼 (i.v.) 4,羟考酮 (i.v.) 4,1. 耿立成, 等.地佐辛药理及临床应用新进展. 医学综述. 2012;18(23):4029-4031. 2. Soroori ZZ, et al. JRMS. 2006;11(5):292-296. 3. Tveita T, et al. Acta Anaesthesio Scand. 2008;52(7):920-925. 4. Koch S, et al. Acta Anaesthesiol Scand. 2008;52(6):845-850.,10,5,2-3

5、,2-3,0,5,25,20,15,10,起效时间(分钟),i.m.：肌注； i.v.：静注 q,地佐辛 (i.v.) 1,15-30,羟考酮独特药代动力学优势,蛋白结合率40%45%,主要与白蛋白结合,脂溶性低。 静脉给药后迅速起效(23min),给药后1h脑脊液浓度可为血浆浓度3倍,由于该药脂溶性低,提示进入脑脊液有主动运输机制。,N-CH3,羟考酮,N-H,羟吗啡酮,CH3O,O,O,HO,CH3O,O,O,HO,去甲羟考酮,N-CH3,HO,O,O,HO,N-H,HO,O,O,HO,去甲羟吗啡酮,CYP3A4,CYP3A4,CYP2D6,CYP2D6,羟考酮的代谢产物 主要是羟吗啡酮和

6、去甲羟考酮,Heiskanen T et al.Clin Pharmacol Ther. 1998;64:603-611.,在肝脏中，羟考酮主要的氧化途径为通过CYP3A4/5 的N-去甲基作用成为去甲羟考酮 次要氧化途径为通过CYP2D6 的O-去甲基作用，成为羟吗啡酮,羟考酮的代谢,Lemberg 2009,- 羟考酮15mg单次口服,羟考酮,去甲羟考酮 74%,羟吗啡酮 2.9%,去甲羟吗啡酮 21%,静脉给药后， 羟考酮代谢产物的血浆浓度较低,Data on file. Study code: OXI 1202.,羟考酮的镇痛作用不受代谢产物的影响， 用于肾功能受损者更安全,羟考酮主要

7、代谢产物为羟吗啡酮和去甲羟考酮 1 ： 羟吗啡酮有一定的镇痛活性，但其血浆浓度很低 (约2%)，基本上可以忽略 去甲羟考酮几乎无镇痛活性 羟考酮镇痛作用主要来源于自身活性，代谢产物的镇痛作用基本可忽略 1 由于代谢产物羟吗啡酮的活性较弱、临床作用甚微，所以羟考酮用于肾功能受损者更安全 2,1. Riley J, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(1):175-192. 2. NHS pain management guideline book 2012. Available at: http:/school.tayside- Koch S et al. Act

8、a Anaesthesiol Scand. 2008;52(6):845-850. 2. Data on file. Study code: OXI1202. 3. Riley J, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(1):175-192.,代谢产物无镇痛活性 或血浆浓度很低3,消除半衰期3.5小时2,药代动力学特点,疗效特点,15,常用阿片类药物的药代动力学参数,临床常用阿片类药物静脉给药后药代动力学特性(单次静脉给药),徐建国.临床麻醉学杂志.2014,30(5):511-513. 耿立成.医学综述.2012;18(23):4029-4031. Tveit

9、a T,et c.Acta Anaesthesio Scand.2008;52(7):920-925. 徐建国.疼痛药物治疗学.2007:82-122. 黄宇光,等.疼痛治疗学.2008:50. Koch S,et al.Acta Anaesthesiol Scand.2008 Jul;52(6):845-50.,舒芬太尼注射液中文说明书,2010. 地佐辛注射液中文说明书,2009. jones,et al.2013 Nurses Drug Handbook.2013:553. Hill HF,et al.Anesth Analg.1991 Mar;72(3):330-336. 邓小明,等.

10、北京大学医学出版社.2009:133. 崔琦芬,等.西北国防医学杂志.2013(05):446-448.,羟考酮与吗啡的疼痛模型比较研究,(、双受体激动剂 vs. 受体激动剂),Staahl C et al. Pain. 2006;123(1-2):28-36.,在内脏痛方面羟考酮较吗啡镇痛效果更显著,Staahl C et al. Pain. 2006;123(1-2):28-36.,研究设计,VAS评分标准 非痛觉强度评分：1 - 模糊感知到轻度感觉；2 - 明确感知到轻度感觉；3 - 模糊感知到中度感觉；4 - 明确感知到中度感觉 痛觉强度评分： 5 - 疼痛检测阈值；6 - 轻微疼痛；

11、7 - 轻中度疼痛；8 - 中等疼痛强度；9 - 剧烈疼痛；10 - 难以忍受的疼痛,18,19,研究方法,给药方法*： 吗啡口服液：30mg(2mg/ml) 羟考酮口服液：15mg(1mg/ml) *为确保生物利用度差异并不利于羟考酮的疗效，研究选择的吗啡剂量是羟考酮的2倍,Staahl C et al. Pain. 2006;123(1-2):28-36.,气囊内含感温器和电极液体注入后气囊膨胀,研究方法,食道刺激探头,研究方法,在内脏机械和热刺激期间，受试者持续进行疼痛强度的评分。使用这些数据来绘制刺激 - 反应曲线在所有组织电刺激过程中，当VAS达到1、3、5、7时，对受试者进行询问，

12、并记录刺激强度在对皮肤和肌肉进行压力刺激及对皮肤进行热刺激时，当疼痛强度变得无法忍受时(VAS=9，剧烈疼痛)，对受试者进行询问,Staahl C et al. Pain. 2006;123(1-2):28-36.,皮肤刺激结果： 羟考酮与吗啡对皮肤的镇痛作用相当,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*与安慰剂比较，P0.05,Staahl C et al. Pain. 2006;123(1-2):28-36.,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,肌肉刺激结果： 羟考酮与吗啡对肌肉的镇痛作用相当,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*与安慰剂比较，P0.05,S

13、taahl C et al. Pain. 2006;123(1-2):28-36.,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,食道刺激结果： 羟考酮对食道的镇痛作用强于吗啡,*,*,*,* 表示药物疗效与安慰剂和吗啡有显著差异(P0.05) (本研究中吗啡的疗效并不优于安慰剂) # 曲线下面积代表对组织的热能刺激,*与安慰剂和吗啡组比较，P0.05,Staahl C et al. Pain. 2006;123(1-2):28-36.,食道刺激结果： 羟考酮对食道的镇痛作用强于吗啡,* 安慰剂()、吗啡()、及羟考酮()给药60min后，食管机械刺激的刺激-反应曲线。误差线代表平均值的标准

14、误。,减轻机械性内脏痛方面， 羟考酮优于吗啡和安慰剂 (P0.05),Staahl C et al. Pain. 2006;123(1-2):28-36.,研究结论,吗啡和羟考酮对皮肤和肌肉均有镇痛作用 羟考酮对内脏痛的镇痛作用显著优于吗啡,Staahl C et al. Pain. 2006;123(1-2):28-36.,腹腔镜下子宫切除术后静脉患者自控镇痛 (PCIA)的比较：羟考酮 vs. 吗啡,Lenz H et al. Anesth Analg. 2009;109(4):1279-1283.,腔镜妇科手术羟考酮与吗啡比较,研究设计,Lenz H et al. Anesth Anal

15、g. 2009;109(4):1279-1283.,羟考酮组0.5-24小时 累计用药剂量显著低于吗啡组,*P=0.001,22.013.1,13.310.4,*,Lenz H et al. Anesth Analg. 2009;109(4):1279-1283.,羟考酮组术后0.5-1小时 静息VAS评分显著低于吗啡组,*,*,*P=0.037,Lenz H et al. Anesth Analg. 2009;109(4):1279-1283.,VAS：视觉模拟评分，0-100mm,羟考酮组术后0.5-1小时 咳嗽时VAS评分显著低于吗啡组,*,*,*P=0.006,Lenz H et al. Anesth Analg. 2009;109(4):1279-1283.,VAS：视觉模拟评分，0-100mm,术后总体镇静评分 羟考酮组显著小于吗啡组,镇静评分标准：0分：清醒； 1分：轻度镇静，偶尔闭眼；2分：中度镇静，能够交谈；3分：重度镇静，能被轻轻摇醒；4分：重度镇静，不能被轻轻摇醒,Lenz H et al. Anesth Analg. 2009;109(4):1279-1283.,研究结论,与吗啡组相比，羟考酮组： 术后24小时累计用药剂量显著更低 更有效缓解内脏痛 术后总体镇静程度更小,