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1、吗替麦考酚酯在 风湿免疫及肾脏疾病的临床应用,肾三病区,肾三病区,免疫抑制剂的发展及分类,乔国芬、娄建石主编，2010年第2版药理学；第十七届国际器官移植大会,肾三病区,免疫抑制,糖皮质激素 环磷酰胺 硫唑嘌呤,雷帕霉素 他克莫司 吗替麦考酚酯,20,传统免疫抑制剂与新型免疫抑制剂,疗效经典确切 价格便宜 非特异性作用 毒副作用明显,特异性作用 疗效确切 毒副作用较少 价格较高,肾三病区,1896年，从青霉菌中分离 20世纪60年代，作为抗肿瘤药物进行研究 80年代，作为低毒的免疫抑制剂，尝试治疗自身免疫疾病 90年代，麦考酚酸酯FDA获批，用于肾移植后抗排异治疗 2000年以来，众多临床研究
2、显示：对于多种自身免疫性疾病，尤其针对重度、难治、复发病例，或不能耐受传统免疫抑制剂的患者具有良好的临床疗效。,新型免疫抑制剂-吗替麦考酚酯(国产MMF）,高特异性抑制淋巴细胞增殖，系统不良反应少,肾三病区,霉酚酸酯（MMF） 是霉酚酸(MPA)2-乙基酯类衍生物。MPA是MMF的活性代谢产物，可以非选择性、可逆性抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)，该酶是鸟嘌呤核苷酸(GTP)从头合成的关键酶，活化的B、T淋巴细胞依赖嘌呤的从头合成，其它细胞可通过补救途径。,肾三病区, MMF能选择性抑制T、B淋巴细胞增殖，抑制细胞毒T细胞生成，抑制B淋巴细胞生成抗体。 MMF还可通过耗竭甘露糖和岩藻糖
3、转移至糖蛋白所需的GTP而下调粘附分子(P-选择素、E-选择素)，抑制粘附分子与其配体结合，从而抑制白细胞与内皮粘附而穿过内皮层，又能抑制内皮细胞增生和血管生成作用，对血管炎性病变更有治疗作用； 抑制系膜细胞增殖及炎症细胞浸润，减轻肾损伤。,肾三病区,吗替麦考酚酯的作用机理,高特异性抑制T、B淋巴细胞的增殖 抑制黏附分子的活性，从而减少淋巴细胞和单核细胞在 炎症组织中的聚集 抑制动脉平滑肌细胞、纤维母细胞和内皮细胞的增殖,Sintchak et al.,Immunopharmacology47,163-184,Resource:Anthony C.Allison et al. Immunoph
4、armacology 47(2000)85-118,抑制免疫反应，减少免疫反应对自身组织的损伤,肾三病区,吗替麦考酚酯的高特异性作用,Orvis AK, WessonSK, Breza TS, et al. Mycophenolate mofetil in dermatology. J Am Acad Dermatol 2009;60:183-99. 陈朝生. 新型免疫抑制剂麦考酚酯酸. 中国新药与临床杂志 2000;19(1):51-3.。 乔国芬, 娄建石. 主编. 药理学第2版. 北京大学医学出版社 2010,245.,肾三病区,KDIGO Clinical Practics Guide
5、line for the Care of kidney Transplant Recipients. Am J Transplant 2009; 9(Suppl3): S15.,吗替麦考酚酯：系统不良反应少,肾三病区,吗替麦考酚酯的不良反应,感染：大剂量MMF治疗过程中可合并各种细菌感染 胃肠道症状 骨髓抑制 一过性肝酶升高,肾三病区,临床应用,风湿免疫,肾病,移植,肾三病区,风湿免疫疾病治疗的指南推荐,风湿病学分会： 系统性红斑狼疮诊断及治疗指南2010：推荐吗替麦考酚酯（MMF）治疗重型系统性红斑狼疮（SLE），常用剂量为1-2g/d bid,. 风湿病学分会. 系统性红斑狼疮诊断及治疗指
6、南. 中华风湿病学杂志 2010;14(5):342-6.,肾三病区,ACR：狼疮性肾炎筛查、治疗、管理指南2012：III/IV型LN治疗流程,治疗狼疮性肾炎（LN）,Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res 2012;64(6):797-808.,肾三病区,ACR：狼疮性肾炎筛查、治疗、管理指南2012：
7、V型LN治疗流程无增殖改变伴肾性蛋白尿（3g/24h) ,Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res 2012;64(6):797-808.,治疗狼疮性肾炎（LN）,肾三病区,减少难治性SLE的疾病活动程度,21名接受过CTX、AZA、甲氨蝶呤（MTX）治疗但疾病活动性尚未得到控制的SLE患者，接受MMF治疗，初
8、始剂量为0.5g/d，最大剂量可增至2g/d,中位随访时间为14个月。,Karim MY, Alba P, Cuadrado MJ, et al. Mycophe molate mofetil for systemic lupus erythemastosus refractory to other immunosuppressive agents. Rheumatology 2002;41:876-82.,肾三病区,降低LN的蛋白尿,13名CTX治疗后复发或抵抗的严重LN患者，接受MMF治疗，起始剂量为0.5-2g/d，最大剂量可增至1.0-2.5g/d，平均治疗时间为12.9个月。,*P0
9、.05， vs. MMF组治疗前；#P1g/24h）接受RAS系统阻滞剂的患者，随机分为两组，分别接受常规治疗或在常规治疗基础上加用MMF治疗24周，随访72周。,Tang S, Leung JC, Chan LY, et al. Mycophenolate mofetil alleviates persistent proteinuria in IgA nephropathy. Kidney Int 2005;68(2):802-12.,肾三病区,更高的LN缓解率,一项为期24周开放标签的非劣性研究， 比较口服MMF（起始剂量1g/d，增至3g/d, n=71）与静滴CTX（0.5g/m2增
10、至1 g/m2 , n=69）诱导治疗活性LN的疗效。,P=0.01,. Gelber AC, Christopher-Stine L, Fine DM. Sequential Therapies for Proliferative Lupus Nephritis. N Engl J Med. 2004;350(10):971-980.,肾三病区,小 结,临床疗效得到国内外权威指南推荐 高特异性移植淋巴细胞增殖，系统不良反应少 尤其针对重度、难治、复发病例及糖皮质激素或环磷酰胺不能耐受或无效的患者可作为首选方案,肾三病区,目前国内处关于此药的生产情况,从2003年截止到2011年5月，国家药监
11、局共对吗替麦考酚酯剂型批文46条，其中分散片批文15条，普通片剂3条，胶囊剂9条，注射剂8条，干混悬液1条。涉及27家生产企业（详见表一），其中中美华东的剂型最全，分别有分散片、胶囊剂、普通片剂等三种剂型，在医院实行一品双规的情况下，剂型越多越有优势；另外上海罗氏、湖南华纳大药房、华北制药、浙江海正、浙江尖峰、国药川抗等6家企业分别有两种剂型，双鹭药业等20家企业有一种剂型。,肾三病区,上海罗氏吗替麦考酚酯（商品名：骁悉）于2003年在中国上市，也是第一家在中国上市吗替麦考酚酯的厂家，此后一直牢牢占据吗替麦考酚酯市场的领先地位。2005年国内中美华东首仿成功，以外企三分之二的价格逐步侵蚀上海罗氏市场。随着越来越多的厂家进入，市场竞争加剧。 价格从369到800多元不等， 早期生国产高仿的疗效参此不齐，明显不如进口的或不如上海罗氏的好。近年来生产工艺的不断提升，治疗效果也水涨船高。,肾三病区,KBNMMF分散片三批产品（080932、080934和080936）与原研参照品在不同pH值溶出介质中的溶出度比较，其f2值大于50，可认为KBN产MMF分散片与原研药的体外溶出行为相似。,KBN吗替麦考酚酯：溶出行为与原研参照品相似,
