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1、老年痴呆的用药安全性 和多奈哌齐的剂量优化 北京大学第三医院神经科北京大学第三医院神经科 肖卫忠肖卫忠 2015,12,19 主要内容主要内容 2 AD患者的用药安全不容忽视 合理选药与用药后不良反应监测 老年痴呆(AD)概况 多奈哌齐的剂量优化 AD共病患者用药注意事项 痴呆-全球危机 我国老年痴呆的患病率 老年人年龄每增加10岁， 痴呆的患病率增加1倍 中国全球100922002025年老年痴呆患者数（万人） 中国540万 美国390万 印度370万 770万/年，全球每4秒钟出现一位新的AD患者 数据来源：全球阿尔茨海默协会联盟，发布时间： 2012年9月21日国际阿尔茨海默日 痴呆-沉
2、重的疾病经济负担 2009年全球 用于痴呆症的花费约为3150亿美元 获准用于治疗AD治疗的药物全球市场41亿美元 痴呆造成严重的社会成本（英国） 癌症 120亿 心脏病 80亿 中风 50亿 痴呆 230亿 = + + 美国： 每年因AD造成的直接及间接卫生负担达1000亿美元 用于AD的年卫生保健费用达246亿美元 我国痴呆和AD患者数逐年增长 2013流调显示流调显示60岁以上岁以上AD发病率发病率6.25/千人千人年年（约（约111万万/年）年） 1990-2010年期间的研究文献，共年期间的研究文献，共89项研究数据合格，其中项研究数据合格，其中75项研究评项研究评 估了估了AD或痴
3、呆的流行病学；对或痴呆的流行病学；对340247例患者进行分析，例患者进行分析，AD 占占60%以上以上 100万 AD 1990 痴呆 2000 AD 2000 痴呆 2010 AD 2010 0 200万 300万 400万 500万 600万 700万 900万 800万 1000万 痴呆 1990 368万 919万 562万 193万 569万 371万 发生疾病患者数（n） Chan KY, et al. Lancet. 2013 Jun 8;381(9882):2016-23. 5 1.World Alzheimer Report 2015 在2015年，中国有950万痴呆患者，
4、根据近期发表的数项meta分析统计 显示，中国60岁以上的痴呆患病率为6.61%1， 痴呆发病形式严峻，AD占痴呆患者的50-75%，VaD占20-30%2 % 2.World Alzheimer Report 2014 中国：痴呆和AD形式严峻 老年痴呆发病形势严峻 据最新据最新2015年年ADI报告，全球痴呆人数不断上升，报告，全球痴呆人数不断上升，4千千4百万百万 每每3秒秒就有一例新发的痴呆患者就有一例新发的痴呆患者(990万万/年）年） AD是最常见的痴呆类型，目前占痴呆患者比例约是最常见的痴呆类型，目前占痴呆患者比例约50%-75% World Alzheimer Report 2
5、014 World Alzheimer Report 2015 7 AD的诊疗现状 Living Well With Dementia, A National Dementia Strategy. February 2009 中国对于中国对于AD的认知还处于的认知还处于“一高三低一高三低”状态状态 -患病率高患病率高（65岁以上老年人岁以上老年人AD患病率为患病率为5.9）1 -就诊率低就诊率低（轻、中、重度痴呆的就诊比例为轻、中、重度痴呆的就诊比例为14.4、 25.6和和33.6（1998-1999）2 -诊断准确率低诊断准确率低（诊断符合率（诊断符合率26.9%）2 - 治疗率低治疗率低
6、（服药治疗者仅为（服药治疗者仅为21.3）2 中国中国AD患者从出症状至首次确诊时间，平均在患者从出症状至首次确诊时间，平均在1年年 （321个月）以上；确诊时病情多为个月）以上；确诊时病情多为中重度中重度（67%），）， 已已错过最佳治疗阶段错过最佳治疗阶段3 1.Zhang ZX, et a1 Arch Neurol，2005，62：447453 2.张振馨等中国医学科学院学报，张振馨等中国医学科学院学报，2004，26：116-21 3.彭丹涛彭丹涛. 中华老年医学杂志中华老年医学杂志2010;29(8):691-3 Alzheimers disease in China 尚无明确策略干
7、预治疗AD 美国国立卫生院美国国立卫生院(NIH)共识小组对预防共识小组对预防AD和认知功能损害提出和认知功能损害提出6个关键问个关键问 题：题： Leonardo Pantoni, MD, PhD. Stroke. 2011;42:291-293. 1.目前没有适当的科学证据显示任何相关性因素能降低目前没有适当的科学证据显示任何相关性因素能降低AD风险风险 2.大多数试验表明没有相关性或定论性证据减少老年人认知损害风险大多数试验表明没有相关性或定论性证据减少老年人认知损害风险 3.证据不足以证明任何治疗干预延缓证据不足以证明任何治疗干预延缓AD发生发生 4.随机对照试验尚未明确确定能够维持或
8、提高认知损害或减少认知下降的有益治疗效果随机对照试验尚未明确确定能够维持或提高认知损害或减少认知下降的有益治疗效果 5.不一致的、多样化的评估方法不能清晰地得出预防不一致的、多样化的评估方法不能清晰地得出预防AD和认知损害的因素之间的关系和认知损害的因素之间的关系 6.需要进一步的研究填补这一领域空白需要进一步的研究填补这一领域空白 1984年年2009年英文文献年英文文献 127项观测性流行病学研究项观测性流行病学研究 22项随机对照研究项随机对照研究 16项综述分析所得结论项综述分析所得结论 N Engl J Med 2010;362:2194-201. 中国痴呆与认知障碍 诊治指南201
9、0版1 1.1.贾建平等贾建平等, ,中国痴呆与认知障碍诊治指南中国痴呆与认知障碍诊治指南. .人民卫生出版社人民卫生出版社,2010,11,2010,11月月 2. Hort J et al. EFNS guidelines for Alzheimers disease,2010 欧洲神经科联盟2010版3 轻中度轻中度AD治疗的一线药物。明确治疗的一线药物。明确 诊断为轻中度的患者可选用诊断为轻中度的患者可选用 ChEIs（多奈哌齐）治疗（多奈哌齐）治疗（A级推级推 荐）荐） 明确诊断为中一重度明确诊断为中一重度AD患者可以患者可以 选用美金刚或美金刚与多奈哌齐选用美金刚或美金刚与多奈哌齐
10、 、卡巴拉汀联合治疗（、卡巴拉汀联合治疗（A级）。级）。 对于对于AD患者，一经诊断即应考虑使用患者，一经诊断即应考虑使用 ChEIs（多奈哌齐）进行治疗（多奈哌齐）进行治疗（A级）。级）。 ChEIs对轻、中及重度对轻、中及重度AD患者的认知患者的认知 和非认知症状有效（和非认知症状有效（A级）。级）。 对于中到重度对于中到重度AD，应考虑美金刚治疗，应考虑美金刚治疗 （A级）级） 兴奋性氨基酸 受体拮抗剂 其他促智药 胆碱酯 酶 抑制剂 目前仍无可应用于临床的疾病修饰治疗 治疗目的：改善患者认知和精神行为学症状，延 缓疾病进展，减少照料者负担 药物 治疗 AD治疗效果应定义为长期稳定或好于
11、预期恶化治疗效果应定义为长期稳定或好于预期恶化 最初的病情恶化或稳定不应视为治疗无效最初的病情恶化或稳定不应视为治疗无效 推迟或延缓认知功能、身体机能和精神行为等的退化（对患者和照料者来说都是推迟或延缓认知功能、身体机能和精神行为等的退化（对患者和照料者来说都是 很重要的）很重要的） Geldmacher DS. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2007;9:113-21 Johannsen et al.CNS Drugs. 2006;20:311-25; Winblad Int J Geriatr Psychiatry. 2001;16:653-
12、66 药物治疗 主要内容主要内容 14 AD患者的用药安全不容忽视 合理选药与用药后不良反应监测 老年痴呆（AD）概况 多奈哌齐剂量优化 AD共病患者用药注意事项 15 老年痴呆患者自身的三大安全隐患老年痴呆患者自身的三大安全隐患 中国调查：中国调查：CKD总患病率高达总患病率高达10.8%，且由于年龄每增长，且由于年龄每增长10岁，肾功能下降岁，肾功能下降 患病风险增加患病风险增加74%，年龄增加了，年龄增加了 肾功能的潜在风险肾功能的潜在风险1。 因此，因此，我国老年患者肾功我国老年患者肾功 能不全的情况应引起临床医师的重视！能不全的情况应引起临床医师的重视！ 关于急性冠状动脉综合征(AC
13、S)患者肾功能研究显示，入院前通过血清肌酐查只有4%的肾功能异常， 但入院后基于eGFR(肾小球滤过率)检测为63.1%肾功能异常，因此临床CKD患病率被大大低估2。 CKD定义：eGFR60 mL/min per 173 m2或出现蛋白尿 患病率10.8% 患病人数1.195亿 直追患病率第一的美 国(13%，2630万) 1.Zhang L, et al. Lancet. 2012 Mar 3;379(9818):815-22. 2.霍勇,何华. 北京大学学报;2007,39(6):624-629 16 1. 身体衰老 AD患者多存在药代动力学和药效学变化， 临床处方药物需谨慎 Mukht
14、ar O,et al. Clin Med. 2015 Feb;15(1):47-53. 药代动 力学过 程 生理变化 药代动力学影响 受影响药物 分布 总体重减轻、体脂含量 增加、身体水分减少 增加高脂溶性药物表观分布容积 减少水溶性药物的表观分布容积 苯二氮卓类药物、吗啡、 胺碘酮 庆大霉素、地高辛、锂、茶 碱、 代谢 肝重量降低、肝血流减 少、代谢能力减弱 高肝提取率的药物与肝清除率最 大减少密切相关 氯美噻唑 、右旋丙氧芬、硝酸 甘油、利多卡因、哌替啶、普 萘洛尔 排泄 降低肾小球滤过率，肾 小管功能和肾血流 肾脏清除药物的累积 地高辛、锂、庆大霉素、血管 紧张素转换酶抑制剂 药效学变
15、化 老年人药效学发生变化，进而增加对处方药的敏感性，尤其是作用于中枢神经系统药 物，如胆碱能抑制剂可损害认知和定向能力，特别是针对胆碱能缺陷的AD患者 老年人是AD的高发人群，处方时需考虑：年龄和身体机能、药代动力学和药效学变化、多重用药和恰当处方 一项横断面研究，纳入187例65岁及以上老年AD患者和 200例认知正常对照者，评估两组人群的共病(co- morbidities)评分 Andersen F, et al. BMC Geriatr. 2011; 11: 58. P0.001 18 2. 多病共存 AD合并常见疾病的种类及比例 一项多中心、开放性、上市后监测研究，纳入913例AD患
16、者，评估了 AD合并的常见疾病种类和比例1 . 1.Frlich L, et al. J Neurol Sci. 2002 Nov 15;203-204:137-9. 19 AD最常见共病：糖尿病、卒中、视觉损害 54 primary studies, eight reviews and three guidelines in 1989 to 2014. 2.Bunn F, et al. BMC Med. 2014 Oct 31;12(1):192. 注：内分泌共病主要是糖尿病，脑血管病主要是卒中2。 20 青光眼 黄斑变性 卒中 卒中 糖尿病 糖尿病 糖尿病 糖尿病 Laroche ML,et al. Pharmacoep
