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1、白 血 病,同济大学附属同济医院血液科 薄兰君,一：定义,是一类造血干细胞的克隆性恶性疾病。其克隆中的白血病细胞增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生积聚，并浸润其他器官和组织，而正常造血受抑制。,二、分类,急性白血病 ANLL：M0:急性髓细胞白血病微小分化型M1:急性粒细胞白血病未分化型M2:急性粒细胞白血病部分分化型M3:急性早幼粒细胞白血病M4:急性粒-单核细胞白血病M5:急性单核细胞白血病M6:急性红白血病M7:急性巨核细胞白血病,ALL：L1:小细胞为主L2:大细胞为主L3:大细胞为主,大小较一致,胞浆较多,胞浆嗜碱性,空
2、泡明显。,慢性白血病：慢性粒细胞白血病：慢性淋巴细胞白血病：,三：发病情况,白血病是一种常见的恶性肿瘤，我国白血病的年发病率为2.76/10万。占男性恶性肿瘤第6位，女性恶性肿瘤第8位，在儿童和青少年中占第一位。我国急性白血病比慢性白血病多见，约5.5:1。儿童ALL多见，成人ANLL多见。,慢性白血病随着年龄增长发病率逐见升高。我国CML多见，CLL少见。欧美CML少见，CLL多见。,四、病因,一、辐射损伤 二、化学因素 三、病毒因素 四、遗传因素,其他血液病：某些血液病最终可能发展为白血病，如：MDS、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。,五：病理,白血病细胞的增生和浸润： 出血： 组织营养不良和坏死
3、： 继发感染：,急性白血病,急性白血病是起源于造血干细胞的克隆性恶性疾病。骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞（白血病细胞）大量增殖并浸润器官、组织、正常造血受抑。主要表现为贫血、出血、感染和浸润等征象。,FAB分类,AL-ANLL： M0急性髓细胞白血病微分化型M1急性粒细胞白血病未分化型M2急性粒细胞白血病部分分化型M3急性早幼细胞白血病M4急性粒单核细胞白血病M5急性单核细胞白血病M6红白血病M7急性巨核细胞白血病,正常骨髓象,AML-M0,AL- L1 原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径=）为主 L3 原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱性，染色深。,临床表现,一
4、：贫血 早期即出现进行性苍白，以皮肤和口唇粘膜为明显，随着贫血的加重可出现活动后气促，虚弱无力等症状。,二:出血以皮肤和粘膜出血多见，表现为紫癜，瘀斑，鼻衄，齿龈出血，消化道出血和血尿，出血的主要原因是由于骨髓被白血病细胞浸润，巨核细胞受抑制使血小板生成减少。,三: 感染多数病人有发热，热型不定，发热原因主要是继发感染。,四：白血病细胞浸润白血病浸润可造成患者肝、脾轻至中度肿大，肿大的肝脾表面光滑，质软，淋巴结肿大较轻，多局限于颈部、颌下、腋下和腹股沟等处。,纵隔淋巴结肿大可出现呛咳，呼吸困难等，腹腔淋巴结肿大有时可伴有腹痛。,骨骼和关节：常有胸骨下段局部压痛。可出现关节、骨骼疼痛，尤以儿童多
5、见。发生骨髓坏死时，可引起骨骼剧痛。,骨痛：骨痛的主要原因与骨髓腔内白血病细胞大量增长，压迫和破坏临近骨质及骨膜浸润有关。,眼部：粒细胞白血病形成的粒细胞肉瘤或绿色瘤是白血病细胞聚集而形成的局部包块。由于此类细胞内含丰富的过氧化酶，瘤块切面呈现绿色而得名。一般多侵袭骨膜、硬脑膜及韧带组织，最常见于眼眶，可引起不对称的突眼、复视或失明。,口腔和皮肤：AL尤其是M4和M5，由于白血病细胞侵润可使牙龈增生、肿胀；皮肤可出现蓝灰色斑丘疹，局部皮肤隆起、变硬，呈紫蓝色结节。,中枢神经系统浸润白血病细胞侵犯脑实质和（或）脑膜时即引起中枢神经系统白血病，在急性淋巴细胞白血病多见。,其他浸润：睾丸、牙龈、皮肤
6、等。,实验室检查 一：血象,二：骨髓象,低增生性白血病,骨髓增生低下，但原始细胞占30%以上者称为低增生性白血病。其主要特点有：多见于老年人；病情进展缓慢；白血病细胞浸润不明显，肝、脾一般不肿大；外周血三系细胞减少，未见或仅见少量原始细胞；骨髓象呈增生减低，原始细胞占30%以上。,“裂孔”现象,多数白血病病例骨髓象有核细胞显著增生，以原始细胞为主，而较成熟的中间阶段的细胞缺如，并残留少量成熟粒细胞，形成所谓“裂孔”现象。,三：组织化学染色,免疫学分型,近几年来随着单克隆抗体的应用，白血病免疫分型已用于临床，使形态学上难于辨认的细胞得以辨认。可使90%的急淋和急非淋得到正确分型诊断。,细胞遗传学
7、,目前应用高分辨分带技术，发现80%患者有染色体组型异常，且与分型有关。例如：AML-M3，染色体t(15 , 17)。,分子遗传学,人们对急性白血病发生的分子机制有了深入的认识，发现了一些特异的、与疾病诊断和预后密切相关的基因改变。,MICM分型,形态学、免疫学、细胞遗传学、分子遗传学结合的分型，即MICM分型。,血液生化改变：血清尿酸浓度增高。急性单核细胞白血病血清和尿溶菌酶活性增高，急粒不增高，而急淋常降低。,诊断,一、根据急性白血病的临床表现 血象及骨髓象的改变，作出正确诊断。 二、确定白血病类型以便选择适当治疗方案。根据细胞形态、细胞化学或免疫学、染色体等技术，对急性白血病作出分型诊
8、断。对少数难以识别者，须采用单克隆抗体或电镜检查综合分析。 三、中枢神经系统白血病诊断 有白血病细胞浸润和颅内压升高之症状和体征者。脑脊液改变压力0.02Kpa(200mm水柱)或60滴分；白细胞0.01109L；涂片见到白血病细胞；蛋白450mg/L。排除其他原因造成中枢神经系统或脑脊液的类似改变。,鉴别诊断,1、白细胞减少型白血病须与再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症相鉴别。骨髓检查有助确诊。粒细胞缺乏症的恢复早期骨髓酷似急性粒细胞白血病，但随着时间的推移则可区别。,2、传染性单核细胞增多症和传染性淋巴细胞增多症须与急性单核细胞和急性淋巴细胞白血病相鉴别。前者一般无贫血及血小板减少，骨髓原始细胞
9、和早期幼稚细胞不增高可资鉴别。,3、类白血病反应：常并发于严重感染、恶性肿瘤等基础疾病，并有相应原发病的临床表现。白细胞数可达50X109/L，粒细胞胞浆中常有中毒颗粒和空泡，嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞不增多，NAP反应强阳性，Ph染色体阴性。血小板和血红蛋白大多正常。原发病控制后，类白血病反应亦随之消失。,4、骨髓增生异常综合症正常人原始细胞与早幼粒细胞沿骨小梁内膜分布，MDS患者在骨小梁旁区和间区出现3-5个或更多的成簇状分布的原粒与早幼粒细胞，称为不成熟前体细胞异常定位，即为ALIP。 该病的RAEB及RAEB-T型除病态造血外，外周血中有原始和幼稚细胞，但骨髓中原始细胞不到30%。,、
10、巨幼细胞贫血,治疗,急性白血病的治疗包括两个重要环节：改善患者一般状况，防治并发症，为抗白血病治疗创造条件；大量杀灭白血病细胞，促进正常造血功能的恢复，具体措施为：,一：一般治疗,（一）紧急处理高白细胞血症 （二）防治感染 （三）纠正贫血 （四）控制出血 （五）防止高尿酸血症,二：化疗,急性白血病患者初治时的化疗称为诱导缓解治疗或简称诱导治疗，待患者达到完全缓解后则进行缓解后治疗，它又可分为巩固/早期强化治疗与维持治疗两个阶段。,急性白血病化疗的重要进展之一是联合用药，联合药物的根据为：（1）作用于不同细胞周期的药物；（2）毒性不同，甚至可能互相抵消毒性；（3）能互相强化对白血病细胞的杀伤作用
11、；（4）能比较有选择性地杀伤白血病细胞，而宿主细胞恢复较快。,急性白血病治疗的另一重要进展为注意骨髓外白血病的防治，包括中枢神经系统与睾丸等处的白血病。,治疗急性白血病还应考虑个体化的原则，如老年患者，有心、肝、肾损害者，往往对化疗耐受性低，因此，化疗就不宜太强烈。,常用化疗药物的作用与毒副反应 环磷酰胺： 长春新碱： 阿糖胞苷： 氨甲蝶呤：,6巯基嘌呤： 柔红霉素： 去甲氧基柔红霉素： 米托蒽醌： 鬼臼乙叉甙、鬼臼噻吩甙：,左旋门冬酰胺酶： 肾上腺皮质激素： 维甲酸： 亚砷酸:,急性髓性白血病 初治AML的治疗 （一）诱导治疗长期以来诱导治疗的目的是获得完全缓解，这是取得长期生存的第一步。综
12、合国内外文献，初治AML的诱导化疗方案主要有以下几类：,1、以蒽环类药联合阿糖胞苷为主的方案这是目前国际上最常用的方案，目前一般认为DA(T)3-7方案是AML的标准诱导方案，其具体用法为：DNR3070mg/m23,AraC100200mg/m27,(6TG100mg/m2q12h7)；采用标准的DA(T)3-7方案,大部分（5070%）的患者只经一疗程即获缓解，如2个疗程仍不获缓解，则预后很差而被称为原发耐药。,2、三尖杉或高三尖杉在急非淋治疗方案中的应用HA方案：Har 3mg bid3 , AraC 150mg7 ;缓解率为67.74。,3、中剂量/大剂量AraC(ID/HDAraC)
13、IDAraC(0.51g/m2 q12h ) , HDAraC(13g/m2 q12h ) , 其用法为每次静滴13小时，连用3天，对难治性及复发性急非淋有较好的效果，用于缓解后早期强化治疗可延长缓解期。,4、维甲酸的应用早幼粒细胞白血病的特点是易在诱导治疗阶段发生致命性出血死亡，诱导治疗早幼粒的一大进展是采用全反式维甲酸行诱导分化治疗，缓解率为83.9%，治疗中无致命性出血发生，因而目前在国内，维甲酸已成为诱导治疗早幼粒的首选药。,5、亚砷酸、维甲酸联合应用治疗M3取得好的疗效。,急性白血病完全缓解,白血病的症状和体征消失；血象Hb100g/L（男）或90g/L（女性及儿童），中性粒细胞绝对
14、1.5109/L，血小板100109/L；外周血白细胞分类中无白血病细胞；骨髓象：原粒早幼粒细胞（原单幼单核细胞或原淋幼淋巴细胞）5，红细胞及巨核细胞系列正常。,（二）缓解后治疗 1、传统的缓解后治疗,（1）用原诱导方案巩固12疗程后再维持治疗13年，或不巩固仅维持治疗，在维持治疗中可定期用较强的联合方案再强化治疗，间隔时间不等。维持治疗方式有多种：持续口服6MP 75mg/m2 日；用多种药物单药序贯治疗。,（2）定期用原诱导方案和/或其他一些较强的联合化疗方案再强化，在国内常用，一般在第一年内每月再强化1次，第2年每23月1次，以后逐渐延长间隔时间，一般治疗2年以上。,2、近年来的缓解后治
15、疗趋势近年来，急非淋患者的缓解后治疗趋势是采用更强烈而短期的治疗，其方式有：,（1）用原诱导方案巩固46疗程；（2）以ID/HDAraC为主的方案早期强化治疗；（3）采用一些与诱导治疗无交叉耐药性的药物如AMSA、VP16等组成新的联合方案早期强化；（4）前述几种方式的组合。,难治及复发急非淋的治疗 （一）ID/HDAraC为主的方案,在各种治疗方法中，最常用的是ID/HDaraC为主的方案，治疗复发性急非淋，其缓解率在4088%，治疗难治性急非淋多在40%以下。,（二）其他方案报告较多的方案有AraC+NVT+VP16 ,或NVT+VP16 。,急性淋巴细胞白血病 初治ALL的治疗 （一）诱
16、导治疗,成人急淋初诊时，多数病人病情笃重、进展迅猛、合并症亦甚多、死亡率极高。因此在确诊后，应及时进行诱导治疗。,用VCR、Pred、DNR(orAdr)、Aase 为主的强烈联合诱导方案，使缓解率达6694% ，由于应用了强烈的诱导治疗，因此毒副作用亦相应增大，特别是骨髓受抑，血中粒细胞减少，致感染或败血症而死于诱导治疗期者也较多，常需要较强的支持治疗措施。,（二）巩固和强化治疗当病人获缓解后，必须进一步消除体内用常规方法不能检测的残留白血病细胞，防止复发，以延长缓解期，使病人能长期存活，强化巩固须在病人病情缓解后立即进行。,巩固强化方案各家有所不同，但总的原则基本上采用多药联合、交替序贯、剂量较大和防治中枢神经系统白血病。包括MTX、6TG、AraC、VCR、Pred、Aase、CY等7种药物，以不同组合、不同剂量和不同给药途径的长达3个月的强化治疗。,
