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1、邹多武 第二军医大学长海医院消化内科,NSAIDs及阿司匹林相关胃肠道损伤的防治,一位NSAIDs使用者的遭遇,澳籍华人，女性，73岁 腹部不适2天，呕血、黑粪伴晕厥1天入院 2年前诊断冠心病，每日服用阿司匹林100mg 一周前回国，5天前拔牙后疼痛，服用扶他林片50mg，每日2次 贫血貌，心率102次/分，Hb75g/L,诊断？,NSAIDs相关溃疡,讨论的问题,胃肠道损伤的流行病学 胃肠道损伤的发病机制 胃肠道损伤的危险因素 胃肠道损伤的防治,消化性溃疡流行病学,人群中约10%在其一生中患过消化性溃疡 消化性溃疡在我国人群中的发病率尚无确切的流行病学调查资料 占国内胃镜检查人群的10.33
2、%32.58% 男性多于女性，其比例为25:1 临床上十二指肠溃疡多于胃溃疡，两者之比约为3:1,1029例健康志愿者胃镜所见,胃,Zou DW. 2009 DDW,1029例健康志愿者胃镜所见,PU 占 19.25%,十二指肠,Zou DW. 2009 DDW,溃疡出血的病死率,病死率10%,ASGE National Survey 1978-79,消化性溃疡病因变迁,近来研究发现：幽门螺杆菌(Hp)感染非甾体抗炎药(NSAID)是消化性溃疡的最常见的病因。95%以上的消化性溃疡与这两者有关。,Kato M,et al. Position of NSAIDs in causal factor
3、s of peptic ulcer. Nippon Rinsho. 2007;65(10):1760-7.,阿司匹林于1889年三月六日获专利，于1899年由 Bayer药业生产。,Felix Hoffmann,阿司匹林面世,Non-steroidal anti-nflammatory drugs (NSAIDs),全球处方量第一 一亿五千万人 药物不良反应明显 占三分之一,阿斯匹林引起消化性溃疡,Douthwaite AH ii:1222-1225.,NSAIDs导致的胃肠道损害,NSAIDs 所致胃肠道损害,deaths,17,000,107,000,hospitalizations,1-
4、1.5 ,GI ulcer complication in persons take traditional NSAIDs,greatest clinical impact,The analyses from USA Laine L. Gastroenterology, 2001, 120: 594-606.,Hospitalisations/1000 person-years,Age (years),Gutthann SP, et al. Epidemiology, 1997, 8:18-24.,NSAIDs所致GI副作用增加住院率,1156例PU并发出血诱因分析,魏绍华,李兆申等. 第二军
5、医大学学报 1998,Tramr MR et al. Pain. 2000;85:169-182.,5名患者中有1人发生内窥镜下溃疡 68名患者中有1人发生症状性溃疡 145名患者中有1人发生出血性溃疡 1200名患者中有1人死于出血性溃疡,非选择性NSAIDs会导致严重后果,NSAID相关上消化道住院率及死亡率(美国),Singh, Triadafilopoulos. J Rheumatol. 1999;26:18-24; Singh et al. Arch Intern Med. 1996;156:1530-1536.,Wheatley et al. BMJ. 1990:301:272;
6、Lau et al. Gastrointest Endosc. 1998;47:AB 87;Rockall et al. J R Soc Med. 1998;91:518-523; Lanas et al. Am J Gastroenterol. 2005;100:1685-1693.,NSAID相关溃疡出血死亡率,约10 % 的患者 可能出现死亡,消化不良: 25 - 50% 与并发症风险没有明确的联系,NSAIDs相关的上消化道不良事件的风险分层,Graham, Ann Intern Med 1993; 119: 257 Langman et al, Lancet 1994; 343: 1
7、075 Larkai et al, J Clin Gastroenterol 1989; 11: 158 Silverstein, Ann Intern Med 1995; 123: 241 Silverstein et al. JAMA 2000 Bombardier et al. N Eng J Med 2000,内源性前列腺素（PGs）缺乏,Dig Dis Sci 2002,发生机制,NSAIDs对黏膜的直接毒性作用,NSAIDs多呈弱酸性, 在胃内酸性环境下呈脂溶性非离子状态, 自由弥散出入黏膜上皮细胞, 造成细胞渗透性增加 在细胞内接近中性的环境中, 药物离解度增加, 形成大量的H+
8、, 可直接产生细胞毒作用, 干扰细胞代谢, 导致细胞死亡, 破坏上皮细胞层的完整性 NSAIDs也可在胃腔内形成大量的H+, 与黏液层中的HCO3-作用, 产生CO2, 削弱黏液HCO3-对胃黏膜的保护屏障, 使胃黏膜易于被H+、Hp及胃蛋白酶等侵袭性因子侵袭而遭受破坏,发生机制,胃的高动力状态,引发溃疡剂量的所有NSAIDs都可增加胃运动 胃高动力状态会引起微血管紊乱中性粒细胞和内皮细胞的相互作用增加粘膜血流暂时性减少粘膜对损伤的抵抗力降低 阿托品可抑制胃高动力状态，抑制消炎痛诱导的胃损伤,Aliment Pharmacol Ther 2002,发生机制,中性粒细胞的作用,中性粒细胞被趋化因
9、子募集到损伤部位，参与炎症反应的放大过程 中和中性粒细胞本身并不足以阻止损伤发生，但可以从整体上降低损伤的程度 中性粒细胞浸润是继胃高动力状态之后的事件，并非损伤的始发因素,Gut 1999,发生机制,1 Masferre JL, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1994 April 12; 91(8): 3228-3232 2.杨世杰主编. 药理学.人民卫生出版社.2001. 3.金有豫主编. 药理学.人民卫生出版社.2001,NSAIDs消化道损伤发生机制,NSAID相关的消化系统并发症的危险因素,2.2,5.6,6.1,6.4,7.0,9.0,13.5,0,
10、15,类固醇,年龄70岁,没有溃疡并发症史,抗凝剂,大剂量使用NSAIDs,使用多种NSAIDs,有溃疡并发症史,溃疡发生风险的比值比（OR）,3.6,SSRIs,老年患者更易感,O.R.,年龄（岁）,Henry D, Gastroenterol 1993,644例病人与1268例对照研究,2.0,3.0,4.2,Women O.R. 5.4Men O.R. 1.9,老年人更具危险性,患关节炎的可能性大 患其他内科疾病的可能性大 使用多种药物可能性大,在西方国家65岁以上人群 1020%服用NSAIDs,Hp感染增加溃疡危险性,% 溃疡病人,NSAID+ Hp+,NSAID+ Hp-,NSAI
11、D- Hp+,NSAID- Hp-,O.R. 2.4,O.R. 2.1,Huang et al. Lancet 2001,Meta-analysis of 12 studies consisting of 1901 patients,小剂量阿斯匹林更安全,Kelly JP, BMJ 1996,Multivariate 相对危险度,Plain Enteric-coated Buffered,UGI Bleeding,传统NSAIDs与阿斯匹林的区别,Hp Aspirin Hp+AspirinHp NSAID Hp+NSAID,3.3(1.7-6.4),3.3(1.7-6.4),8.9(2.6-3
12、0.8),23.0(8.4-63.0),11.9(3.1-46.1),13.3(4.4-40.0),1 10 20,Hawkey 1997,相对危险度,应用NSAIDs并发溃疡的危险因素,年龄 60岁 有消化性溃疡史 大剂量或应用多种NSAIDs 合并使用类固醇药物 合并使用抗凝剂 伴心血管病或肾病 伴幽门螺杆菌感染,Am J Gastroenterol 1998,减少NSAIDs相关溃疡的策略,用非NSAID止痛药 尽可能小剂量 选择性COX-2抑制剂 联合抗溃疡药物 根除幽门螺杆菌,塞来昔布vs双氯芬酸: P=.002.,天,塞来昔布 100mg Bid (n=545),安慰剂 (n=20
13、0),双氯芬酸 50mg Bid (n=341);Tid(n=199),18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,塞来昔布vs安慰剂: P=.422.,上消化道耐受性复合终点 发生率(%),1 McKenna F et al. Clin Exp Rheumatol. 2002;20:35-43.,上消化道耐受性复合终点：消化不良、恶 心、腹痛,塞来昔布上消化道耐受性复合终点发生率较双氯芬酸降低37%,治疗第6周时,上消化道耐受性：塞来昔布明显优于双氯芬酸,优于非选择性NSAIDs,相对风险 (95% CI),
14、塞来昔布（200-400mg/d）和非选择性NSAIDs导致的上消化道不良事件比较1,差于非选择性NSAIDs,1 Moore RA, et al. Arthritis Research & Therapy 2005, 7: R644-R665,31项荟萃分析： 探讨塞来昔布治疗OA/RA不良事件的发生率。 荟萃分析了2003年10月以前，全部关于塞来昔布治疗关节炎的随机、双盲、对照研究，共计31项。 纳入患者39,605例，平均用药时间7个月。,上消化道耐受性：塞来昔布明显优于非选择性NSAIDs,CLASS研究: COX-2s vs 传统NSAIDs 联合或不联合阿司匹林,上消化道溃疡并发
15、症(%),P = 0.09,P = 0.04,P = 0.92 (NS),0,0.5,1,1.5,2,2.5,总体人群,未使用 阿司匹林的人群,使用 阿司匹林的人群,N = 8059. CLASS = 关节炎患者长期使用塞来昔布的安全性研究; NS = 无显著性. Silverstein et al. JAMA. 2000;284:1247-1255.,COX-2选择性抑制及是否 会导致上消化道临床事件？,COX-2, 2型环氧酶; RR, 相对风险; CI, 置信区间. 罗非昔布25mg与安慰剂对比的双盲、随机临床试验; 随访时间: 2.7年. Lanas A, et al. Gastroe
16、nterology. 2007:152:490-97,1. Goldstein JL et al. Presented at: American College of Rheumatology 68th Annual Scientific Meeting; October 17-21, 2004; San Antonio, Tex. Abstract L12.,小肠损伤平均数（个/人）,下消化道安全性，塞来昔布非选择性NSAIDs+PPI,塞来昔布 200mg Bid (n=109),布洛芬800mg Tid +奥美拉唑20mg Qd (n=112),安慰剂 (n=113),较布洛芬+奥美拉唑低71%1,低 71%,健康志愿者服用塞来昔布2周，小肠损伤发生率,
