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1、补肾中药治疗男性不育症的研 究,北京中医药大学东直门医院男科 李 海 松,李海松 医学博士，主任医师，教授 博士生导师 北京中医药大学东直门医院男科主任 中国性学会理事 中华中医药学会男科分会副主任委员 北京中医药学会男科专业委员会候任主任委员兼秘书长 中国性学会中医性学专业委员会副主任委员。,主要内容,男性不育症中医认识现代医学在男性不育症的困惑补肾中药对男性不育症的实验研究,中医对男子不育症的认识,1.黄帝内经：丈夫八岁，肾气实，发长齿更；二八，肾气盛，天癸至，精气溢写，阴阳和，故能有子；认为肾主生殖，而肾精衰少，肾气不足是男子不育的主要病因。2. 现代中医学认为男性不育与大多由于精少、精
2、弱、死精、无精、精稠、阳痿及不射精等所引起，与肾关系密切。,肾主生殖,1. 湿热 湿热之邪阻遏命门之火，可致阳痿、死精而导致不育。,其它病机,2. 瘀滞 肝失疏泄致宗筋拘急，精窍被阻或气血瘀阻，不能化生精液而致精少精弱皆可导致不育。,综上可以看出历代医家都强调肾精在男性生育中的重要作用，认为肾精的盛衰决定着男子的生育能力。男性不育症病位在肾，累及肝脾，肾虚是本，血瘀、湿热是标。,结论,临床辨证分型,虚证：肾阳不足型、肾阴不足型、脾肾两虚型、阴阳两虚型。以肾虚为主 实证：气滞血瘀型、湿热下注型、痰湿内阻型、湿热瘀滞型 虚实夹杂证：阴虚血瘀、阳虚、肾虚湿热、肾虚血热型 男性不育症病位在肾，累及肝脾
3、，肾虚是本，血瘀、湿热是标 诊断四步：病精液特征病因辨证分型如：男性不育精液不液化前列腺炎湿热瘀血,基本证型分布频率,基本证型 例 数 频率（%） 肾阳虚衰证 599 74.9 肾阴不足证 649 81.1 肝郁气滞证 193 24.1 湿热下注证 445 55.6 气血两虚证 44 6.0,用药规律,成方主要是六味地黄汤、五子衍宗丸多用子药处方用药与古成方接近，主要是六味地黄汤类，其次是五子衍宗丸，常用“六五四二”,目前临床常用成药：多补肾,复方玄驹胶囊 五子衍宗丸（口服液） 麒麟丸 生精丸 左、右归丸（胶囊） ,现代医学在男性不育症的困惑,7057例男性不育患者病因统计,性功能障碍 1.7
4、 泌尿生殖道感染 6.6 先天性畸形 2.1 获得性疾病 2.6 精索静脉曲张 12.3 内分泌紊乱 0.6 免疫性因素 3.1 其他异常 3.0 特发性精液异常(OAT综合征) 75.1 或不明原因,治疗选择与评价,内分泌治疗：HCG/HMG、脉冲式GnRH治疗“人工下丘脑”、克罗米芬、它莫西芬、激肽释放酶、睾酮反跳治疗，疗效差异大 生殖道炎症的治疗：单纯抗感染效差，约20%以下，需选择有效、足疗程抗生素治疗，注意对精子的影响 免疫治疗：抗感染、激素，效果差 外科治疗：预防、治疗 辅助生殖技术：人工授精、试管婴儿 原因不明不育症治疗：中药、维生素、微量元素、氨基酸等,存在问题,病因大多不明，
5、现认为明确的并非正确。 治疗上缺乏特效方法，多属经验治疗（2010年EAU指南更明确说明对特发性男性不育症没有推荐治疗）。 辅助生殖技术应用带来新的问题。 疗效评价没有考虑基线怀孕率：每月25%，6个月75%，一年90%，不育1015%，不治疗怀孕率2535%，其中2年内23%，2年后10%,补肾中药对男性不育症的实验研究,研究的补肾中药,补肾生精丸 精灵口服液 益精口服液 右归胶囊,项目简介,本项目属中医男科学男性生殖专业研究领域，历时12年余，取得了阶段性成果 补肾中药治疗男性不育症的临床研究 补肾生精丸对肾阳虚型生精障碍大鼠模型的治疗研究 补肾生精丸对肾阳虚型生精障碍大鼠模型的预防研究
6、补肾中药治疗男性不育症的机制探索,立项背景,国内外研究热点，突破性进展较少西医内科治疗缺乏循证医学证据，辅助生殖成功率约10%，费用昂贵；中医认为“肾藏精，主生殖”，补肾法是治疗本病的基本原则。我们前期对500例男性不育症患者流调发现肾阳虚衰证较多，温补肾阳法治疗本病效果满意，作用机制需要明确！,立项背景,顶层设计，长期、系统、有序研究1.男性不育症中医证候学规律研究 2.补肾生精丸对肾阳虚型生精障碍大鼠模型的预防实验 3.补肾生精丸对肾阳虚型生精障碍大鼠模型的治疗实验 4.补肾生精丸对生精细胞损伤大鼠睾丸组织NO、NOS和抗氧化的影响实验 5.补肾益精口服液对生精细胞损伤大鼠模型睾丸生精细胞
7、凋亡的影响实验 6.右归胶囊对生精细胞损伤大鼠附睾肉毒碱及InhB的影响实验 7.温肾填精法对生精细胞损伤大鼠睾丸SCF/c-kit含量的影响（在研）项目启动逾12年，取得阶段性进展,研究目标,研究目标,临床研究,明确补肾中药治疗男性不育症的临床疗效,实验研究,配偶受孕情况,符合排除标准病例-剔除,临床研究思路,疗后观察项目,实验研究思路,观察指标,大剂量组,小剂量组,正常组,模型组,大鼠分组,补肾生精丸,治疗,腺嘌呤,造模,统计学处理,临床研究部分,纳入标准,西医诊断标准： 已婚男女同居一年以上，性生活正常，未避孕而不育，经检查属男性睾丸生精过程或附属性腺功能异常者,纳入,中医辨证标准： 参
8、考中医病证诊断疗效标准和中药新药临床研究指导原则拟定。 肾虚证：主症：不育；性欲淡漠；精子稀少；精子活动率低下；死、畸形精子增多。次症：腰膝酸软；夜尿增多，舌淡苔白，脉沉细弱。以上主症“不育”必须具备，兼具其余主症各项中的项或次症中的任何项，即可诊断。,排除标准,（1）配偶有不孕疾患 （2）性生活不正常 （3）逆行射精或不射精等 （4）服用抗癫痫病、抗肿瘤等有碍生精及精子活力的药物者 （5）先天畸形，精路梗阻 （6）睾丸萎缩，精索静脉曲张以上患者 （7）对本药过敏者,排除,（8）合并心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者 （9）就诊半年内使用性激素等西药治疗或长期服用各类补肾中药
9、达个月以上者 （10）无精子症 （11）不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效和安全性判断者,主要检验指标,精液常规分析内分泌激素测定：包括FSH、LH、T等精核蛋白测定,统计流程,统计学处理,准确地得出补肾生精丸治疗肾阳虚型男性不育症的确切疗效,临床研究结果,从项目开始至今，临床观察了补肾生精丸治疗精液异常男性不育症共272例，治愈率29%，总有效率91%，明确了补肾药物男性不育症的确切临床疗效。,实验研究部分,实验研究的系列实验,补肾生精丸对肾阳虚型生精障碍大鼠模型的治疗实验,补肾生精丸对肾阳虚型生精障碍大鼠模型的预防实验,补肾生精丸对生精细胞损伤大鼠睾丸组织NO、
10、NOS和抗氧化的影响实验,补肾生精丸对生精细胞损伤大鼠模型睾丸生精细胞凋亡的影响实验,生育试验,实验研究观察内容,附睾肉 毒碱、 血清 InhB,主要检验指标,精液常规分析内分泌激素测定：包括FSH、LH、T等精核蛋白测定干细胞调控因子SCF/c-kit测定（在研973课题）,内分泌激素,主要观察项目 血清促卵泡激素(FSH)水平血清黄体生成素(LH)水平血清睾酮(T)水平,精核蛋白水平和表达,检测睾丸、附睾精子精核蛋白的含量检测精核蛋白的组成,生育能力,腺嘌呤造模30天,与同种系 性成熟雌 鼠配对合笼 天,补肾生精 丸治疗 30天,正常组,模型组,大鼠分组,对结果进行统计学处理,60天,NO
11、、NOS和组织抗氧化系统的影响,检测各组大鼠睾丸组织中一氧化氮(NO)含量一氧化氮合酶(NOS)含量 检测大鼠睾丸组织中抗氧化系统超氧化物歧化酶(SOD)含量丙二醛 (MDA)的含量,睾丸生精细胞凋亡,Fas/FasL是介导细胞凋亡的一对膜蛋白，Fas/FasL交联后，能传导细胞凋亡信号，引起Fas抗原表达细胞的凋亡。 检测睾丸组织中Fas/FasL蛋白的含量，可以了解补肾生精丸对大鼠睾丸组织生精细胞凋亡的影响情况,已完成系列实验,补肾生精丸对肾阳虚型生精障碍大鼠模型的治疗实验,补肾生精丸对肾阳虚型生精障碍大鼠模型的预防实验,补肾生精丸对生精细胞损伤大鼠睾丸组织NO、NOS和抗氧化的影响实验,
12、补肾益精口服液对生精细胞损伤大鼠模型睾丸生精细胞凋亡的影响实验,生育试验,右归胶囊对生精细胞损伤大鼠附睾肉毒碱及InhB的影响实验,实验研究发现,提高精子数量及活动率、精子运动速度,降低精子畸形率,改善内分泌功能，提高LH、T水平,改善异常的精核蛋白及其构成，促进精核 蛋白基因表达,降低MDA,NOS,NO含量，抑制生精细胞凋亡,补肾法作用机制,提高附睾肉毒碱含量，促进精子成熟,提高了实验动物的生育率,肉毒碱 检测方法：检测方法：液相色谱-质谱质谱联用技术（LC-MS/MS） 单位：mg/l,统计结果,学术界公认程度,“肾主生殖”是中医两千多年来一直沿用的理论 明确了补肾中药治疗男性不育症确切
13、的疗效，证明“肾主生殖”理论的临床适用性 从现代科学角度阐明了“肾主生殖” 理论的正确性 在此项研究基础上，成功申报“973”课题 “肾藏精，主生殖”研究，得到国内同行及专家认可,主要创新点,临床研究方面实验研究方面,主要创新点临床研究方面,首次提出中医“肾阳虚”证可以导致精核蛋白的异常,规范了补肾生精丸治疗男性不育症的适应症,实验研究创新点,在同类型实验中，首次加入动物生育实验，明确了补肾中药对生育力的影响,改良了腺嘌呤诱发的大鼠肾阳虚睾丸功能损害 的动物模型 ，提高了大鼠的成活率和造模的 成功率,完成了补肾中药治疗肾阳虚型生精障碍大鼠 模型的精核蛋白及其基因表达的系列实验研究,完成了补肾中
14、药对附睾肉毒碱含量的影响初步 阐明了补肾中药治疗男性不育症的作用机制,在同类型实验中，首次加入动物生育实验，明确了补肾中药对生育力的影响,改良了腺嘌呤诱发的大鼠肾阳虚睾丸功能损害 的动物模型 ，提高了大鼠的成活率和造模的 成功率,完成了补肾中药治疗肾阳虚型生精障碍大鼠 模型的系列实验，初步阐明了补肾中药治疗男性 不育症的作用机制,主要创新点实验研究方面,与本课题相关论文,李海松，李曰庆.补肾生精丸治疗男性不育症的实验研究.中国性科学，2003，12（1）：16-17 李曰庆，李海松.补肾生精丸治疗精液异常男性不育症220例.中医杂志，2003，44（10）：767-768 李海松，李曰庆.补肾
15、生精丸治疗精液异常男性不育症52例.男科研究新编：233-236 杨阿民，李曰庆，李海松等.补肾生精丸对腺嘌呤所致生精细胞损伤模型大鼠的干预作 用.北京中医药大学学报（中医临床版），2006，13（3）：1-3 杨阿民，李曰庆，李海松等.补肾生精丸对生精细胞损伤模型大鼠睾丸组织NO,NOS和抗氧化的影响.中国中药杂志，2006，31（11）：904-906 李海松，李曰庆.补肾法在男性不育中的研究与应用.中国中医基础医学杂志，2000，6（4）：34-36,与本课题相关论文,廖培辰，李曰庆.补肾生精丸对生精细胞损伤模型大鼠精子动态参数的影响.北京中医药大学学报，2008，31（4）：262-2
16、64. 王旭初 , 李海松等.精核蛋白与男性不育研究进展.生殖医学杂志 李海松，李曰庆.男性不育中医实验研究现状(综述).北京中医药大学学报，2000，23（2）：44-45 李海松.李曰庆教授治疗男性不育症的学术思想.中国临床医生，2004，32(7):49-50 腺嘌呤诱导不育大鼠精子中精蛋白mRNA的研究 李海松，李曰庆等.内外合治慢性前列腺炎性男性不育82例.中国医药学报，2002，17（增刊）：128-129 李海松，李曰庆.男性不育症中医诊治的思路与方法.中国医药学报，2000，15（1）：63-65 李海松，李曰庆.补肾方药治疗男性不育症的机理探讨.中国医药学报，1998，13（增刊）：347-350 李海松.调和阴阳法在男性不育症治疗中的应用.新编男科理论与临床：295-296,
