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1、HPV检测在子宫颈癌筛查中的意义（2015年中华妇产科杂志第4期）,近年来，随着分子生物学技术的发展，HPV的检测方法不断改进、检测质量日趋更新和精准，为子宫颈癌筛查中的病原分辨、基因分型、 风险分层、病变分流、随诊分析及疫苗接种的监测提供了有力的手段。,一、HPV检测技术,HPV检测方法主要有形态学、免疫学和基因分子生物学方法。 组织病理学方法敏感度低、重复性差、假阴性率高、主观性大； 免疫组化方法定位明确、判断可靠，但敏感度及阳性强度均有待提高。 基因分子生物学方法可直接检测HPV基因及其引发的相关信号调节通路蛋白等的变化，用于诊断和预测子宫颈病变的进展，已成为当前最具开发 潜力的HPV检
2、测手段之一。,二、HPV检测在子宫颈癌筛查中的价值,1. 筛查方法的优化和最佳策略： 子宫颈癌筛查的最佳策略是既能识别可能进展为子宫颈癌的癌前病变，又能避免对未必会有恶性进展的HPV 一 过性感染及其相应良性病变的深究和不必要治疗， 同时要考虑卫生经济学及患者的心理接受程度等方面因素。对于HPV 检测来说，最重要的检测指标是敏感度和阴性预测值。,高危型HPV基因检测 对于筛查CIN及以上病变（CIN+ ），与细胞学检查比较其敏感度和重复性更好，如两者联合检测可有效减少假阳性结果，极大地提高子宫颈癌筛查的敏感度和阴性预测值（阴性预测值可达 97% 100%），且对子宫颈腺癌有较好的筛查效果，成为
3、子宫颈癌筛查的优选方案 。,研究证实，采用 HPV16、18 型分型检测，然后以细胞学检查对其他高危型 HPV 阳性者进行分层的筛查策略，其有效性等同于高危型HPV检测与细胞学检查联合的筛查方法，还可以在基线时发现更多的CIN和子宫颈癌（CIN+ ），降低每检出1例CIN+ 患者所需的阴道镜检查数量。,2012 年的美国预防服务工作组（USPSTF）以及2012年美国阴道镜和子宫颈病理学会（ASCCP）新版子宫颈癌筛查指南均将 HPV检测联合细胞学检查作为30岁以上妇女的最佳筛查手段。,2014 年，欧洲4个国家的随机对照试验结果发现，在第 2.5年随访时，HPV检测与细胞学检查对子宫颈癌的检
4、出效果相似，而在第 3.5 年和第 5.5 年随访时 HPV 阴性者子宫颈癌的累积发生率低于细胞学检查阴性者，HPV筛查预测子宫颈癌的效果相当于在细胞学检查方法的基础上提高了60%70% 。,美国研究的关于高危型HPV诊断必要性的研究（ATHENA）发现，HPV16、18型分型检测及其他高危型HPV亚型检测出CIN+ 的敏感度显著高于液基细胞学检查（分别为92.0% 、 53.3%），两者联合检测也只使敏感度增加不到5% （从 92.0%增至 96.7%）；另外，基线时高危型 HPV 检测结果为阴性者，其3年后 CIN+ 的累积发生率与基线时高危型HPV 检测和细胞学检查（巴氏涂片）结果都为阴
5、性者（分别为0.34%、0.30%）相比无明显差异，故增加的细胞学检查对于筛查带来的益处有限，提示高危型HPV 检测初筛拥有比单独细胞学检查初筛更高的敏感度，近同于两者联合检测。,HPV DNA阳性患者中有一大部分是 HPV 一过性感染，而且其 DNA在凋亡细胞及细胞碎屑等临床无关条件下也可表达 ，其阳性结果不能准确说明致癌风险，HPV RNA 检测可发现与癌进展相关的mRNA 的表达，未检出 RNA 转录物说明病毒仍处于游离或休眠状态；而高频率的E6、E7 mRNA转录活动说明高危型HPV已整合入宿主基因并干扰细胞周期 控制，导致HSIL发生。,新的 Aptima HPV 检测技术或许有可能
6、成为促进 HPV 检测作为初筛工具的推手，它直接检测有活性致癌作用的E6、E7 mRNA，对CIN+ 检测的敏感度与HPV DNA检测方法相似，但具有更高的特异度；与细胞学检查比较其敏感度和特异度更高 。,2. 筛查年龄分组和筛查间隔：,ASCCP新版子宫颈癌筛查指南建议 对年龄21岁女性，无论是否有性生活或其他危险因素均不纳入子宫颈癌筛查项目； 21 29岁妇女不以HPV检测作为筛查，可采取每3年1次的细胞学检查； 3065岁妇女，行每5年1次高危型HPV检测联合细胞学检查或每3年1次细胞学检查； 65岁妇女，对常规子宫颈癌充分筛查阴性者（指在过去10年内连续3次细胞学检查阴性，或2次联合筛
7、查阴性，且最近1次在 5 年内）或近 20 年内无 CIN+ 病史者应停止筛查。,3. 基因分型与风险分层：,子宫颈病变程度与 HPV 的病毒负荷量并不平行，却与高危型 HPV 感染率呈正比。约 70%的子宫颈癌是由 HPV16、18型感染引起的，其余30%由其他高危型 HPV感染所致。 HPV16型持续感染12年者中5年后发生CIN+ 的风险为20%30%；细胞学检查为 未明确诊断意义的不典型鳞状上皮细胞（ASCUS） 并 HPV16、18 型 阳 性 者 发 生 CIN + 的 风 险 是 ASCUS 和 其 他 高 危 型 HPV 阳 性 者 的 2 倍。,细胞学检查阴性的 30 岁及以
8、上妇女，若高危型 HPV 检测为阳性，发生 CIN+ 、 CIN+ 的绝对风险可达6.3%、4.1%，若两种风险最高的HPV16、18型为阳性，发生CIN+ 、CIN+ 的绝对风险可达 11.7%、9.9%； 在细胞学检查漏诊的 HSIL中，有1/3为HPV16和（或）HPV18型阳性； 基线时高危型 HPV 检测结果为阴性的妇女，3 年后 CIN+ 的累积发生率为0.34%，仅为传统细胞学检查（巴氏涂片）阴性者（0.78%）的 43.6%，说明高危型HPV检测能有效地揭示子宫颈疾病的发展风险,ATHENA 研究显示,2013 年，ASCCP 新版子宫颈癌筛查指南明确提出， HPV16、18
9、型分型检测作为此类人群的第2类管理方式（级证据），对检查结果为HPV16、18型阳性者进行阴道镜检查，对检查结果为阴性者则于1年后复查细胞学检查和HPV检测；而对于其他12种高危型 HPV 亚型，因近期发生 CIN+ 的风险相对较低，无需进行基因分型。,2012 年 ASCCP 指南强调， 对于联合筛查中HPV 阳性而细胞学检查阴性的人群，不应直接转诊阴道镜检查；采用间隔1年的重复高危型HPV检测和细胞学检查作为第 1 种管理方案，可将50%的 HPV 一过性感染者有效分流；也可采用HPV16、18型基因分型检测的第2种管理方案，将HPV16、18型阴性者分流到1年后重复细胞学检查联合高危型HPV检 测。 对ASCUS（不典型鳞状上皮细胞）并高危型HPV阳性者需进行阴道镜检查；对ASCUS并高危型HPV阴性者,则应采取间隔3年的联合子宫颈癌筛查措施，而不是5 年。,4. 病变分流：,5.术后随诊结果分析,HPV多重感染和同一亚型持续感染是复发的首发高危因素；术后高危型HPV持续阳性或清除可早期预测治疗失败或成功，且比细胞学检查和切缘状态有更准确的预测价值。HPV可作为CIN术后残留病变及复发的预测标志物。,
