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1、糖尿病的临床药物治疗,1,口服降糖药,糖尿病定义及诊断标准,糖尿病是一种以慢性高血糖为共同特征的常见的综合征，由胰岛素绝对或相对不足和/或胰岛素抵抗而引起的。,血糖单位为：mmol/L,2011-04-18,中国糖尿病的患病率,2007-2008糖尿病流行病学调查，20岁以上成年人的糖尿病患病率为9.7%。2型糖尿病在成年人群中高度流行。年龄标化的总糖尿病患病率为9.7%,据此推算，我国9240万成年人有糖尿病，男性5020万，女性4220万。糖尿病前期的患病率15.5%。,2011-04-18,大血管病变,微血管病变,中风,心脏病和高血压,糖尿病足,糖尿病眼病,糖尿病肾病,神经病变,糖尿病足
2、,外周血管病变,2011-04-18,糖尿病的危害-并发症,中国2型糖尿病的控制目标（中国指南）,目前2型糖尿病患者的血糖达标率不足15%。 现行2型糖尿病药物治疗策略对血糖控制的总体效果不理想。 血糖波动、严重低血糖症发生率增高，限制了进一步的强化治疗。,提 纲,常用的口服降糖药简介及评价口服降糖药联合应用,2011-04-18,6,口服降糖药作用部位,磺脲类 格列奈类,胰腺,胰岛素分泌受损,糖苷酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,二甲双胍 噻唑烷二酮类,二甲双胍 噻唑烷二酮类,7,2011-04-18,磺酰脲类 格列奈类 双胍类 -糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂（噻唑烷
3、二酮类）,口服降糖药分类,促胰岛素分泌剂,8,2011-04-18,磺酰脲类降糖药物,氯磺丙脲 甲苯磺丁脲（D860） 格列本脲（优降糖） 格列吡嗪（美吡哒、 瑞易宁） 格列齐特（达美康） 格列喹酮（糖适平） 格列美脲 （亚莫利）,第一代,第二代,第三代,9,2011-04-18,磺脲类药物的药理作用,促胰岛素分泌剂刺激胰岛细胞分泌胰岛素，增加体内胰岛素的水平。发挥药效需有一定残存的胰岛功能（30%以上）。,10,2011-04-18,降糖作用最快而强、应用广泛血糖处于高水平时首先考虑选用一定剂量范围内,降糖作用呈剂量依赖性.各种磺脲类药物作用强度不同,但调整剂量后,每片磺脲类药物降糖效果基本
4、相同.如:优降糖2.5mg美吡达.mg糖适平30.0mg=达美康80.0mg,磺脲类药物使用注意事项,-所有磺脲类药物均为服药后半小时起效，应餐前半小时服用 -所有磺脲类药物均可导致低血糖，以优降糖最突出 -除非较高血糖，肥胖者不首选 -增加体重、加重B细胞负担、继发失效 -理论上对磺胺过敏者慎用,11,2011-04-18,长效类优降糖（格列本脲）,-应用最广泛（农村）的口服降糖药 -疗效突出，价格便宜 -半衰期长（12hrs），作用持续24hrs，每日1-2次 -最易导致难以纠正的低血糖昏迷,最不安全的降糖药 -每日最大剂量6片（2.5mg/片），用至4片时血糖仍不能得到控制时应考虑胰岛素
5、治疗,12,2011-04-18,中效类达美康（格列齐特）,-半衰期长（6-12hrs），作用持续12-24hrs，每日1-2次 -每日最大剂量为4片（80 mg/片） -促胰岛素分泌曲线与优降糖不同，较少发生低血糖 -对视网膜病变的影响？,13,2011-04-18,短效类美吡达（格列吡嗪） 糖适平（格列喹酮）,-半衰期短（6hrs），作用持续12-24hrs，每日3次服用 -较少发生低血糖, 老年人较为安全 -每日最大剂量为6片（美吡达5 mg/片，糖适平30mg/片） -有肾脏病变（轻中度肾功能不全）时糖适平最合适,14,2011-04-18,半衰期1 2小时，持续810小时， 作用时间
6、短，不易低血糖。 每片30毫克，每日剂量15 180毫克。 每日三餐前半小时服药。优点： 1.肾排率低（ 5% ），适于早、中期糖尿病肾病。 2.降糖作用温和，不易出现低血糖。,格列喹酮（糖适平，喹磺环己脲）,15,2011-04-18,每日一次服药（5-10 mg，5mg/片）,格列吡嗪控释片(瑞易宁),16,2011-04-18,格列美脲：新一代的磺脲类降糖药,独特的节省胰岛素作用，在更低胰岛素水平之下即能发挥同样的降糖作用。 一般不增加胰岛素水平,低血糖事件发生率低 每天一次，有效控制24小时血糖。 服用方便，不受餐时影响。 增加体重很少 对心血管系统影响很小 剂量：1mg- 2mg-
7、3mg- 4mg- 6mg, QD,17,2011-04-18,亚莫利同时促进第一相和第二相的胰岛素分泌,基 线 第一相 第二相 剩余作用 200 min 19 min 820 min 2140 min,70 M 格列美脲输注,0,100,200,300,400,500,血糖从5 到 8.33 mmol/L (90 到 150 mg/dL) 中度上升,稳定的 5 mmol/L (90 mg/dL) 葡萄糖,20,0,20,40,Gregorio F,et al. Acta Diabetol. 1996;33(1):25-9,所结合的SU受体部位是65KD亚单位（不是140KD亚单位），结合快、
8、解离快,18,2011-04-18,免疫反应胰岛素 (U/mL),非磺酰脲类促胰岛素分泌剂（格列奈类） 瑞格列奈（诺和龙) 那格列奈 (唐力),作用快而短，主要用于控制餐后血糖。 模拟胰岛素生理性分泌（促进胰岛素第一时相分泌）。 低血糖少见。 作用机制类似磺脲类降糖药物，但作用的受体位点不同。,19,2011-04-18,诺和龙：有效降低餐后高血糖,诺和龙快进快出，模拟生理性胰岛素分泌。 起效时间： 030 分钟 达峰时间： 1小时 半衰期： 1小时,单次口服诺和龙 2mg后的血药浓度曲线,20,2011-04-18,诺和龙在2型糖尿病特殊人群中应用,在老年患者中的应用,8%从肾脏排泄，低血糖
9、程度轻发生率低 强调从小剂量开始，加强血糖监测,在肾功能受损患者中的应用,8%从肾脏排泄，92从胆道排泄 在肾功能轻中度受损可以不调整剂量,在不规律进餐患者中的应用,每日进餐2次、3次、4次，诺和龙都有较好疗效 餐前15min 至餐前即刻服药（提高依从性）,21,2011-04-18,基线 = 1 周,胰岛素 AUC从基线的变化 (012 小时) p0.05 格列本脲及那格列奈与安慰剂比较 p0.05 格列本脲和那格列奈比较,300 250 200 150 100 50 0 50,胰岛素 (pmol/L),时间 (小时),0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12,那格列奈 12
10、0 mg (n=51),格列本脲10 mg (n=50),Hollander PA et al. Diabetes 2000;49(Suppl 1):449-P (Study B355),安慰剂 (n=51),唐力的胰岛素促泌模式与磺脲类药物比较,22,2011-04-18,二甲双胍的降糖机制 Biguanides,抑制肝糖异生（75%），主要降低空腹血糖 改善外周组织对胰岛素敏感性，增加葡萄糖摄取，降低餐后血糖 抑制脂肪分解，降低游离脂肪酸水平，减少对细胞脂毒性 延缓肠道对葡萄糖的吸收,23,2011-04-18,半衰期 2 4小时，持续4 6小时。 肾排率 50% 每片25毫克，每日剂量2
11、5 100毫克。缺点：易发生乳酸性酸中毒，许多国家已停用。胃肠道反应较明显。,苯乙双胍 (DBI，phenformin, 降糖灵),24,2011-04-18,半衰期 1.7 4.5小时，持续4 6小时。 肾排率 90% 每片 250mg、500mg、850mg 每日剂量 500 2000mg ，每日三次餐中/后口服。优点：降体重，保护心脏，减轻胰岛素抵抗。与降糖灵比较不易引起乳酸酸中毒。 价格便宜。,二甲双胍 (metformin, 格华止、降糖片、美迪康、迪化糖锭),25,2011-04-18,双胍类药物应用,1.2型糖尿病肥胖者首选 2.与其他口服降糖药(磺脲类或/和-糖苷酶抑制剂)联合
12、使用 3.与胰岛素联合使用,26,2011-04-18,双胍类药物,不良反应：主要为胃肠道反应解决方法：小剂量开始、餐中或餐后服用、使用肠溶制剂禁用或慎用：酮症酸中毒, 缺氧状态（心肺功能不全、贫血），肝肾功能不全，视网膜病变？老年(70-75岁以上) ，使用造影剂前停用二甲双胍,27,2011-04-18,阿卡波糖（Glucobay, Acarbose）,-葡萄糖苷酶,小肠细胞,阿卡波糖,寡糖,28,2011-04-18,正常糖吸收的模式,糖吸收延缓的模式：药物分餐,-糖苷酶抑制剂,-延缓(并非阻止)肠道对碳水化合物(如淀粉)的吸收，降低餐后血糖，不影响单糖（葡萄糖）的吸收-可与SU、BG及
13、胰岛素联合使用。单独使用时不导致低血糖，联合用药时仍可发生低血糖，直接应用葡萄糖处理-肠道吸收甚微2%，但肝肾功能不全时仍应慎用-主要副作用为胃肠反应，肠疾病与肠功能紊乱慎用-拜糖平 50mg/片 每日3-6片 第一口饭中服用,30,2011-04-18,拜唐苹在控制高血糖中的作用,抑制延缓碳水化合物吸收，更适合中国患者应用。主要在肠道局部作用，仅2吸收入血（口服降糖药中肾排率最低），特别适合老年糖尿病人和伴有肾功能损害患者应用。抗高血糖药物，单药应用不产生低血糖，安全性好。我国目前唯一具有IGT治疗适应症的降糖药具有药物分餐作用，平稳血糖，适合与所有降糖药联合应用，平稳餐后血糖，防止低血糖。
14、主要降低餐后血糖，对于血糖接近正常的精细降糖（血糖进一步下降而减少低血糖风险），安全达标，发挥重要降糖作用。,31,2011-04-18,胰岛素增敏剂格列酮类,-促进胰岛素介导的葡萄糖利用,改善胰岛素抵抗,降低血糖，无胰岛素存在时,不具备降糖作用 -特别适合于肥胖、胰岛素抵抗突出者 -可单独使用，或联合SU、BG或胰岛素使用 -起效较慢（一个月），疗效稳定且维持时间较长 -单独使用不会导致低血糖 -水肿，心衰者慎用 -可能的肝功改变，需监测肝功，转氨酶增高2倍以上者禁用 -钠水潴留、血液稀释、贫血 -噻唑烷二酮类：罗格列酮（文迪雅 4mg/片 4-8 mg/天）吡格列酮（艾汀 15mg/片 1
15、5-30 mg/天）,32,2011-04-18,7,6,9,8,HbA1c (%),10,单一口服 降糖药,饮食运动,两种口服 降糖药合用,口服降糖药 与胰岛素,单一降糖药 剂量增加,Duration of diabetes,口服降糖药与 一日多次注射胰岛素,保守的降糖治疗：传统的阶梯式治疗,HbA1c = 6.5%,Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625631.,HbA1c = 7%,*OAD = oral antidiabetic,33,2011-04-18,口服降糖药合用基础量胰岛素,OAD + multiple daily insulin injections,饮食运动,单一口服降糖药,口服降糖药合用,口服降糖药剂量增加,Duration of diabetes 糖尿病病程,7,6,9,8,HbA1c (%),10,ACTION POINT: (起效点) :0,
