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1、高尿酸血症与痛风管理指南,山东大学齐鲁医院 风湿科 宋立军,Gout has been called“king of diseases” 病中之王“disease of kings” 王者之病,20世纪80年代以来，随着我国人民生活水平的不断提高，高尿酸血症（hyperuricemia, HUA）的患病 率呈逐年上升趋势，特别是在经济发达的城市和沿海 地区，H U A患病率达5%23.5%，接近西方发达 国家的水平。,H U A与痛风之间密不可分，并且是代谢性疾病（糖尿病、代谢综合征、高脂血症等）、慢性肾病、 心血管疾病、脑卒中的独立危险因素。 痛风是一组异质性疾病群，目前只见于人类，包括以下
2、几方面： 高尿酸血症 急性痛风性关节炎反复发作 尿酸盐单水晶体在关节及其周围的聚集（痛风石） 肾脏病变 尿酸结石,一、HUA的流行病学及其危害,H U A的流行总体呈现逐年升高的趋势，男性高 于女性，且有一定的地区差异，南方和沿海经济发达 地区较同期国内其他地区患病率高，可能与该地区居 民摄入过多高嘌呤的海产品、动物内脏、肉类食品以 及大量饮用啤酒等因素有关。 H U A的 患病人群呈现越来越年轻化的趋势。 2009 年山东H U A患病率为16.7%。,在HUA高流行的同时，大量的研究证据凸显了HUA 的危害。HUA与代谢综合征（metabolic syndrome, MS）、2型糖尿病（t
3、ype 2 diabetes mellitus, T2DM）、高血压、心血管疾病、慢性肾病、痛风等 密切相关，是这些疾病发生发展的独立危险因素。,HUA是T2D M发生发展的独立危险因素，T2D M 发病风险随着SUA水平的升高而增加。 一项国内的研究发现，HUA者发生糖尿病的风险较S UA正常 者增加95%。,SUA是高血压发病的独立危险因素，二者可能存 在因果关系。 尿酸与肾动脉性高血压相关，尤其是使 用利尿剂者。 S U A水平每增加60 m o l/L，高血压 发病相对危险增加13%。,S U A可预测心血管及全因死亡，是预测心血管 事件发生的独立危险因素。 M e t a分析结果显示
4、， 在校正了年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟和高胆 固醇血症因素后，HUA患者的冠心病总体发生风险为1.09，HUA患者CHD 死亡的风险为1.16。 S U A每增加60 m o l/L，与正常 S U A 相比，C H D 死亡的风险增加1 2 % 。女性患者 的相关性更为显著。 H U A更是 心力衰竭、缺血性卒中发生及死亡的独立危险因 素。,SUA水平升高可导致急性尿酸性肾病、慢性尿酸性肾病和肾结石，增加发生肾功能衰竭的风险。而肾功能不全又是痛风的重要危险因素。 大量研究证实， 随着SUA的增高，慢性肾病（CKD）、糖尿病肾病的患病率显著增加，而生存率显著下降，而且，SUA也是急慢性肾
5、功能衰竭发生及预后差的强有力的预测因素。 而肾功能不全，eGFR420 mol/L，女 性360 mol/L。 分型诊断：H U A患者低嘌呤饮食5天后，留取24h尿检测尿尿酸水平。,根据S U A水平和尿尿酸排泄 情况分为以下三型： （一）尿酸排泄不良型：尿酸排泄0.51 mgkg-1h-1， 尿酸清除率6.2 ml/min （三）混合型：尿酸排泄0.51 mgkg-1h-1，尿酸清除率10%为尿酸生成过多型 5%为尿酸排泄不良型， 5%10%为混合型。 临床研究结果显示，90%的原发性HUA属于尿酸排泄不良型,临床特点,asymptomatic hyperuricemia 无症状高尿酸血症
6、 acute gouty arthritis 急性痛风性关节炎 intercritical gout or interval gout 间歇期痛风 chronic gouty arthritis 慢性痛风性关节炎,2012版ACR痛风管理指南,痛风管理的基础性建议,痛风患者应该学习合理的饮食习惯和生活习惯 需要避免引起继发性高尿酸血症的因素 除非必须，否则避免使用引起尿酸增高的药物 需要评估痛风的严重程度（是否有痛风石，痛风的发作次数等等）,痛风的非药物治疗,指南首先强调了患者宣教的重要性，单纯饮食及生活方式干预可在一定程度上起到降尿酸和（或）预防急性痛风关节炎发作的作用。,饮食控制, 限制短
7、时间内大量摄入富含嘌呤的食物，限制富含嘌呤的肉类、海鲜及果糖饮料的摄入，推荐低脂或脱脂乳制品和蔬菜； 减少酒精摄入（特别是啤酒、白酒和烈酒），避免酗酒，疾病活动的患者须戒酒，尤其是药物无法有效控制病情进展及慢性痛风性关节炎患者。,研究人员将食物建议分为三类：避免食用、限制食用和鼓励食用。 客观的说，这些建议都是来自某些孤立的临床研究，而不是大规模多中心临床研究或meta分析。 关于某些食物（樱桃、坚果和豆类）的建议研究人员也有分歧。,避免食用：富含高嘌呤的动物内脏、果糖含量高的甜食饮料和汽水。痛风发作期间避免饮酒，非发作期间也需严格限酒。 限制食用：牛肉、羊肉、猪肉、嘌呤含量高的海鲜（沙丁鱼和
8、贝壳类）、自然很甜的果汁、食盐和酒（尤其是啤酒）。 鼓励食用：低脂乳制品和蔬菜。,急性痛风性关节炎发作的基本治疗原则,急性痛风性关节炎发作必须采取药物治疗，且最好在发病之初的24小时内开始。如果在ULT过程中出现急性痛风性关节炎发作，不须暂停降尿酸药物。 要让患者知道诱发痛风性关节炎急性发作的原因，一旦发作，患者应知晓基本处理原则； 要让患者认识到痛风是体内尿酸过度积累所致，只有进行有效的ULT，才能达到理想疗效。,急性痛风性关节炎,1. 急性痛风发作24小时内开始药物治疗。 2.降尿酸药物需要继续服用。 3.非甾体类抗炎药（NSAID）、糖皮质激素和口服秋水仙碱是痛风急性发作期的一线推荐用药
9、。如果发作严重，则可联合使用这些药物。不过不建议NSAID和糖皮质激素联用，因为这两个要的胃肠道副作用会叠加，有一定风险。,4.在疼痛的关节可以采用冰块外敷。 5.为预防痛风发作，降尿酸治疗的同时可以同时使用NSAID或秋水仙碱，如果这两个药物有禁忌症或患者不能耐受，则可以考虑使用强的松等糖皮质激素替代。,acute gouty arthritis,The timing of therapy initiation is more important than the choice of drug With any of these agents, the sooner the drug is
10、started, the more rapidly a complete response will be attained,NSAID的使用,服用NSAID应遵循FDA或欧洲药物管理局（EMA）批准的剂量足量服用。在传统NSAID不耐受或有禁忌时，可使用环氧合酶2（COX-2）抑制剂，如塞来昔布等，但也有专家指出，COX-2抑制剂治疗急性痛风性关节炎的风险效益比并不清楚，应用时须慎重。 患者须坚持使用NSAID直至急性关节炎发作完全缓解。同时患有其他疾病或有肝肾功能损害的患者应酌情减量。,秋水仙碱的使用,指南推荐发作后36小时内 服用秋水仙碱。 鉴于其不良反应明显，目前更倾向于小剂量治疗，即
11、起始剂量为1.2 mg，1小时后再服用0.6 mg，12小时后按预防性抗炎治疗剂量（0.6 mg qd或0.6 mg bid）直至症状完全缓解。 中、重度肾功能不全患者须减量。,糖皮质激素的应用,指南推荐糖皮质激素可用于控制急性痛风性关节炎症状; 12个大关节受累者可予关节腔内注射； 多关节受累或关节位置不宜接受关节腔注射者可口服泼尼松； 不能口服泼尼松者可予静脉或肌肉注射甲泼尼龙。,初始治疗无效的急性痛风性关节炎,指南中将疗效不理想定义为24小时内VAS改善20%或24小时后VAS改善50%。 考虑急性痛风性关节炎诊断是否正确； 若诊断无误，可尝试换另一类单药或加用一种药物联合治疗。 目前已
12、开始试用生物制剂治疗难治性痛风性关节炎，但白细胞介素1抑制剂的疗效尚未得到专家一致肯定。,降尿酸治疗,非药物治疗适用于所有患者，经非药物治疗血尿酸（SUA）仍7 mg/dl者，应予药物治疗。,降尿酸药物治疗建议,1.凡是确诊有痛风石的痛风患者都可以使用降尿酸药物（别嘌醇等）治疗 2.频繁发作的痛风（每年发作大于等于2次）患者也可以使用此类药物 3.痛风合并慢性肾病（2期或以上）或者过去有过尿路结石的患者也被推荐使用此类药物,4.最低治疗目标是将血清尿素水平降低到6mg/dl以下，对于痛风性关节炎症状长期不缓解或有痛风石的患者，SUA应5 mg/dl。 5.推荐别嘌醇或非布索坦为一线降尿酸用药
13、对XOI有禁忌或不耐受者可换用促尿酸排泄药，但肌酐清除率（CCr）50 ml/min者不宜使用。,6.如果痛风已经发作则需要考虑联合使用降尿酸药物和抗炎药物 与传统观念不同，指南指出，在急性痛风性关节炎发作期，在恰当抗炎治疗后，可开始ULT。,7.别嘌醇方案 推荐初始剂量100 mg/d（慢性肾脏病4期及以上者为50 mg/d）； 每25周渐加量；维持最大治疗剂量（300 mg/d）使SUA降至目标值以下，肾功能不全者，只要对其充分宣教及规律监测药物毒性反应，也可按此剂量治疗；美国食品与药物管理局（FDA）推荐的别嘌醇和非布索坦最大剂量分别为800 mg/d和80 mg/d，考虑到指南的全球应
14、用，在此将非布索坦最大剂量调整为120 mg/d。,建议用药前筛查人白细胞抗原（HLA）-B*5801基因型。研究证实，汉族人群HLA-B*5801基因频率较高，且该基因阳性是别嘌醇过敏高危因素之一，故在国内对其进行筛查或为预防别嘌醇过敏有效手段。,8.丙磺舒是促进尿酸排泄的最佳选择 其他包括非诺贝特和氯沙坦；尿结石病史为此类药物禁忌证；CCr50 ml/min时不宜将丙磺舒作为一线用药；用药前及用药中须监测尿液中尿酸浓度；通过增加液体摄入、碱化尿液及监测尿液pH值预防尿结石形成。,9.如果尿酸水平顽固性增高，则可以考虑联用黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌醇或布索坦）和促进尿酸排泄的药物（如丙磺舒）,
15、2012年ACR痛风治疗指南和风湿病学分会痛风诊疗指南的不同,1、一线降尿酸药选择：,ACR指南推荐的一线降尿酸药是别嘌醇和非布索坦，非布索坦首次作为一线药推荐，丙磺舒是至少对一种黄嘌呤氧化酶抑制剂禁忌或不能耐受，才作为一线的促尿酸排泄药; 而中国指南未推荐非布索坦， 中国指南推荐的苯溴马隆，ACR指南未推荐(美国没上市)。 有尿路结石史和尿尿酸升高者，ACR指南禁用促尿酸排泄药，而中国指南推荐尿路结石史者慎用，尿尿酸升高者未提及。,2、开始降尿酸时间：,ACR指南建议在开始有效抗炎止痛后就可开始降尿酸治疗; 中国指南建议在急性发作平息后开始降尿酸治疗。,3、用别嘌醇前检测B-5801基因：,ACR指南建议在高危人群(包括汉族人群)中，用别嘌醇治疗前检测HLA-B5801基因，避免发生致死性过敏反应;中国指南未提及。,4、痛风关节炎急性发作的抗炎镇痛药选择：,ACR指南推荐NSAIDs、秋水仙碱和糖皮质激素，3种药同等推荐，医师根据患者偏好、以前治疗反应、合并症综合考虑; 中国指南建议糖皮质激素用于不能耐受NSAIDs和秋水仙碱或肾功能不全者。,5、分层治疗的强调：,ACR指南强调分层治疗，痛风关节炎根据疼痛程度及受累关节数，决定选单药还是联合治疗，对联合治疗方案也做了建议; 中国指南未强调分层治疗。,
