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1、高尿酸血症与痛风管理指南,山东大学齐鲁医院 风湿科 宋立军,Gout has been called“king of diseases” 病中之王“disease of kings” 王者之病,20世纪80年代以来,随着我国人民生活水平的不断提高,高尿酸血症(hyperuricemia, HUA)的患病 率呈逐年上升趋势,特别是在经济发达的城市和沿海 地区,H U A患病率达5%23.5%,接近西方发达 国家的水平。,H U A与痛风之间密不可分,并且是代谢性疾病(糖尿病、代谢综合征、高脂血症等)、慢性肾病、 心血管疾病、脑卒中的独立危险因素。 痛风是一组异质性疾病群,目前只见于人类,包括以下
2、几方面: 高尿酸血症 急性痛风性关节炎反复发作 尿酸盐单水晶体在关节及其周围的聚集(痛风石) 肾脏病变 尿酸结石,一、HUA的流行病学及其危害,H U A的流行总体呈现逐年升高的趋势,男性高 于女性,且有一定的地区差异,南方和沿海经济发达 地区较同期国内其他地区患病率高,可能与该地区居 民摄入过多高嘌呤的海产品、动物内脏、肉类食品以 及大量饮用啤酒等因素有关。 H U A的 患病人群呈现越来越年轻化的趋势。 2009 年山东H U A患病率为16.7%。,在HUA高流行的同时,大量的研究证据凸显了HUA 的危害。HUA与代谢综合征(metabolic syndrome, MS)、2型糖尿病(t
3、ype 2 diabetes mellitus, T2DM)、高血压、心血管疾病、慢性肾病、痛风等 密切相关,是这些疾病发生发展的独立危险因素。,HUA是T2D M发生发展的独立危险因素,T2D M 发病风险随着SUA水平的升高而增加。 一项国内的研究发现,HUA者发生糖尿病的风险较S UA正常 者增加95%。,SUA是高血压发病的独立危险因素,二者可能存 在因果关系。 尿酸与肾动脉性高血压相关,尤其是使 用利尿剂者。 S U A水平每增加60 m o l/L,高血压 发病相对危险增加13%。,S U A可预测心血管及全因死亡,是预测心血管 事件发生的独立危险因素。 M e t a分析结果显示
4、, 在校正了年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟和高胆 固醇血症因素后,HUA患者的冠心病总体发生风险为1.09,HUA患者CHD 死亡的风险为1.16。 S U A每增加60 m o l/L,与正常 S U A 相比,C H D 死亡的风险增加1 2 % 。女性患者 的相关性更为显著。 H U A更是 心力衰竭、缺血性卒中发生及死亡的独立危险因 素。,SUA水平升高可导致急性尿酸性肾病、慢性尿酸性肾病和肾结石,增加发生肾功能衰竭的风险。而肾功能不全又是痛风的重要危险因素。 大量研究证实, 随着SUA的增高,慢性肾病(CKD)、糖尿病肾病的患病率显著增加,而生存率显著下降,而且,SUA也是急慢性肾
5、功能衰竭发生及预后差的强有力的预测因素。 而肾功能不全,eGFR420 mol/L,女 性360 mol/L。 分型诊断:H U A患者低嘌呤饮食5天后,留取24h尿检测尿尿酸水平。,根据S U A水平和尿尿酸排泄 情况分为以下三型: (一)尿酸排泄不良型:尿酸排泄0.51 mgkg-1h-1, 尿酸清除率6.2 ml/min (三)混合型:尿酸排泄0.51 mgkg-1h-1,尿酸清除率10%为尿酸生成过多型 5%为尿酸排泄不良型, 5%10%为混合型。 临床研究结果显示,90%的原发性HUA属于尿酸排泄不良型,临床特点,asymptomatic hyperuricemia 无症状高尿酸血症
6、 acute gouty arthritis 急性痛风性关节炎 intercritical gout or interval gout 间歇期痛风 chronic gouty arthritis 慢性痛风性关节炎,2012版ACR痛风管理指南,痛风管理的基础性建议,痛风患者应该学习合理的饮食习惯和生活习惯 需要避免引起继发性高尿酸血症的因素 除非必须,否则避免使用引起尿酸增高的药物 需要评估痛风的严重程度(是否有痛风石,痛风的发作次数等等),痛风的非药物治疗,指南首先强调了患者宣教的重要性,单纯饮食及生活方式干预可在一定程度上起到降尿酸和(或)预防急性痛风关节炎发作的作用。,饮食控制, 限制短
7、时间内大量摄入富含嘌呤的食物,限制富含嘌呤的肉类、海鲜及果糖饮料的摄入,推荐低脂或脱脂乳制品和蔬菜; 减少酒精摄入(特别是啤酒、白酒和烈酒),避免酗酒,疾病活动的患者须戒酒,尤其是药物无法有效控制病情进展及慢性痛风性关节炎患者。,研究人员将食物建议分为三类:避免食用、限制食用和鼓励食用。 客观的说,这些建议都是来自某些孤立的临床研究,而不是大规模多中心临床研究或meta分析。 关于某些食物(樱桃、坚果和豆类)的建议研究人员也有分歧。,避免食用:富含高嘌呤的动物内脏、果糖含量高的甜食饮料和汽水。痛风发作期间避免饮酒,非发作期间也需严格限酒。 限制食用:牛肉、羊肉、猪肉、嘌呤含量高的海鲜(沙丁鱼和
8、贝壳类)、自然很甜的果汁、食盐和酒(尤其是啤酒)。 鼓励食用:低脂乳制品和蔬菜。,急性痛风性关节炎发作的基本治疗原则,急性痛风性关节炎发作必须采取药物治疗,且最好在发病之初的24小时内开始。如果在ULT过程中出现急性痛风性关节炎发作,不须暂停降尿酸药物。 要让患者知道诱发痛风性关节炎急性发作的原因,一旦发作,患者应知晓基本处理原则; 要让患者认识到痛风是体内尿酸过度积累所致,只有进行有效的ULT,才能达到理想疗效。,急性痛风性关节炎,1. 急性痛风发作24小时内开始药物治疗。 2.降尿酸药物需要继续服用。 3.非甾体类抗炎药(NSAID)、糖皮质激素和口服秋水仙碱是痛风急性发作期的一线推荐用药
9、。如果发作严重,则可联合使用这些药物。不过不建议NSAID和糖皮质激素联用,因为这两个要的胃肠道副作用会叠加,有一定风险。,4.在疼痛的关节可以采用冰块外敷。 5.为预防痛风发作,降尿酸治疗的同时可以同时使用NSAID或秋水仙碱,如果这两个药物有禁忌症或患者不能耐受,则可以考虑使用强的松等糖皮质激素替代。,acute gouty arthritis,The timing of therapy initiation is more important than the choice of drug With any of these agents, the sooner the drug is
10、started, the more rapidly a complete response will be attained,NSAID的使用,服用NSAID应遵循FDA或欧洲药物管理局(EMA)批准的剂量足量服用。在传统NSAID不耐受或有禁忌时,可使用环氧合酶2(COX-2)抑制剂,如塞来昔布等,但也有专家指出,COX-2抑制剂治疗急性痛风性关节炎的风险效益比并不清楚,应用时须慎重。 患者须坚持使用NSAID直至急性关节炎发作完全缓解。同时患有其他疾病或有肝肾功能损害的患者应酌情减量。,秋水仙碱的使用,指南推荐发作后36小时内 服用秋水仙碱。 鉴于其不良反应明显,目前更倾向于小剂量治疗,即
11、起始剂量为1.2 mg,1小时后再服用0.6 mg,12小时后按预防性抗炎治疗剂量(0.6 mg qd或0.6 mg bid)直至症状完全缓解。 中、重度肾功能不全患者须减量。,糖皮质激素的应用,指南推荐糖皮质激素可用于控制急性痛风性关节炎症状; 12个大关节受累者可予关节腔内注射; 多关节受累或关节位置不宜接受关节腔注射者可口服泼尼松; 不能口服泼尼松者可予静脉或肌肉注射甲泼尼龙。,初始治疗无效的急性痛风性关节炎,指南中将疗效不理想定义为24小时内VAS改善20%或24小时后VAS改善50%。 考虑急性痛风性关节炎诊断是否正确; 若诊断无误,可尝试换另一类单药或加用一种药物联合治疗。 目前已
12、开始试用生物制剂治疗难治性痛风性关节炎,但白细胞介素1抑制剂的疗效尚未得到专家一致肯定。,降尿酸治疗,非药物治疗适用于所有患者,经非药物治疗血尿酸(SUA)仍7 mg/dl者,应予药物治疗。,降尿酸药物治疗建议,1.凡是确诊有痛风石的痛风患者都可以使用降尿酸药物(别嘌醇等)治疗 2.频繁发作的痛风(每年发作大于等于2次)患者也可以使用此类药物 3.痛风合并慢性肾病(2期或以上)或者过去有过尿路结石的患者也被推荐使用此类药物,4.最低治疗目标是将血清尿素水平降低到6mg/dl以下,对于痛风性关节炎症状长期不缓解或有痛风石的患者,SUA应5 mg/dl。 5.推荐别嘌醇或非布索坦为一线降尿酸用药
13、对XOI有禁忌或不耐受者可换用促尿酸排泄药,但肌酐清除率(CCr)50 ml/min者不宜使用。,6.如果痛风已经发作则需要考虑联合使用降尿酸药物和抗炎药物 与传统观念不同,指南指出,在急性痛风性关节炎发作期,在恰当抗炎治疗后,可开始ULT。,7.别嘌醇方案 推荐初始剂量100 mg/d(慢性肾脏病4期及以上者为50 mg/d); 每25周渐加量;维持最大治疗剂量(300 mg/d)使SUA降至目标值以下,肾功能不全者,只要对其充分宣教及规律监测药物毒性反应,也可按此剂量治疗;美国食品与药物管理局(FDA)推荐的别嘌醇和非布索坦最大剂量分别为800 mg/d和80 mg/d,考虑到指南的全球应
14、用,在此将非布索坦最大剂量调整为120 mg/d。,建议用药前筛查人白细胞抗原(HLA)-B*5801基因型。研究证实,汉族人群HLA-B*5801基因频率较高,且该基因阳性是别嘌醇过敏高危因素之一,故在国内对其进行筛查或为预防别嘌醇过敏有效手段。,8.丙磺舒是促进尿酸排泄的最佳选择 其他包括非诺贝特和氯沙坦;尿结石病史为此类药物禁忌证;CCr50 ml/min时不宜将丙磺舒作为一线用药;用药前及用药中须监测尿液中尿酸浓度;通过增加液体摄入、碱化尿液及监测尿液pH值预防尿结石形成。,9.如果尿酸水平顽固性增高,则可以考虑联用黄嘌呤氧化酶抑制剂(别嘌醇或布索坦)和促进尿酸排泄的药物(如丙磺舒),
15、2012年ACR痛风治疗指南和风湿病学分会痛风诊疗指南的不同,1、一线降尿酸药选择:,ACR指南推荐的一线降尿酸药是别嘌醇和非布索坦,非布索坦首次作为一线药推荐,丙磺舒是至少对一种黄嘌呤氧化酶抑制剂禁忌或不能耐受,才作为一线的促尿酸排泄药; 而中国指南未推荐非布索坦, 中国指南推荐的苯溴马隆,ACR指南未推荐(美国没上市)。 有尿路结石史和尿尿酸升高者,ACR指南禁用促尿酸排泄药,而中国指南推荐尿路结石史者慎用,尿尿酸升高者未提及。,2、开始降尿酸时间:,ACR指南建议在开始有效抗炎止痛后就可开始降尿酸治疗; 中国指南建议在急性发作平息后开始降尿酸治疗。,3、用别嘌醇前检测B-5801基因:,ACR指南建议在高危人群(包括汉族人群)中,用别嘌醇治疗前检测HLA-B5801基因,避免发生致死性过敏反应;中国指南未提及。,4、痛风关节炎急性发作的抗炎镇痛药选择:,ACR指南推荐NSAIDs、秋水仙碱和糖皮质激素,3种药同等推荐,医师根据患者偏好、以前治疗反应、合并症综合考虑; 中国指南建议糖皮质激素用于不能耐受NSAIDs和秋水仙碱或肾功能不全者。,5、分层治疗的强调:,ACR指南强调分层治疗,痛风关节炎根据疼痛程度及受累关节数,决定选单药还是联合治疗,对联合治疗方案也做了建议; 中国指南未强调分层治疗。,