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1、欢迎光临 请安抚您的通讯工具 谢谢合作！,血液制品基础知识 (免疫球蛋白类),主讲人：陈亮,目录,.血液的组成 .免疫球蛋白的分类及种类 .免疫球蛋白的临床应用 .免疫球蛋白药理学 .免疫球蛋白的制备 6. 其他,一、血液的组成,免疫球蛋白的种类,免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig）是指具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白。 Ig可分为五个结构性或类型，分别为：IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。,免疫球蛋白,免疫作用球蛋白包括a1、a2、和等几种成分，其中（丙种）球蛋白含有多种抗体，能与抗原（如细菌、病毒或异种蛋白）相结合，从而杀灭致病因素。如果这种免疫球蛋白含量不足时，
2、机体抵抗疾病的能力下降。 球蛋白还可与血浆中的脂类（如胆固醇、甘油、磷脂等）相结合，成为血浆脂蛋白而运输上述物质，它也是一些激素和脂溶性维生素（如维生素A，D，E等）在血液中运输所必需的。 补体也是一种血浆中的蛋白质，它可与免疫球蛋白结合，共同作用于病原体或异物，破坏其细胞膜的结构，从而具有溶菌或溶细胞的作用。,免疫球蛋白,Ig分子的基本结构是由四肽链组成的。即由二条相同的分子量较小的肽链称为轻链和二条相同的分子量较大的肽链称为重链组成的。轻链与重链是由二硫键连接形成一个四肽链分子称为Ig分子的单体，是构成免疫球蛋白分子的基本结构。Ig单体中四条肽链两端游离的氨基或羧基的方向是一致的，分别命名
3、为氨基端（N端）和羧基端（C端）。,免疫球蛋白分子的基本结构示意图,IVIG的临床应用,被动免疫：直接作用，抗原与抗体相互作用，直接中和毒素与杀死细菌和病毒的作用。被动免疫治疗要及时，并根据临床病症的不同，确定最佳的剂量和疗程。 先天性和获得性体液免疫缺乏的治疗 （1）用于预防治疗先天性免疫球蛋白缺乏：如伴X染色体的无免疫球蛋白血症；IgG亚类缺乏症和严重联合免疫缺乏。 （2）获得性免疫球蛋白缺乏患者的抗感染治疗：包括早产新生儿感染、烧伤、病毒感染、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、骨髓移植和严重创伤患者。,IVIG的作用机制,单核吞噬细胞系统暂时封闭学说：单核吞噬细胞通过巨噬细胞表面的Fc受
4、体和结合了抗原的IgG连接，随后将其吞噬、清楚。大剂量的IVIG的输入，封闭了Fc受体，阻止其对于已与自身抗体结合的自身细胞的破坏和免疫清除。 免疫调节学说：a.大量IVIG的输入抑制自身抗体的生成量。b.IVIG中存在多种针对自身抗体基因型抗原特异性的抗独特型抗体。,免疫球蛋白适应症 (1)预防某些病毒和细菌感染如麻疹、传染性肝炎等，可使用正常免疫球蛋白。 (2)代替异种血清制品，避免不良反应发生如抗破伤风免疫球蛋白。 (3)替代治疗，免疫缺陷疾患。（原发性低丙种球蛋白血症） (4)抑制原发性免疫反应，RhO（D）的同种免疫预防可用RhO（D）IgG。 (5)特发性血小板减少性紫癜,免疫球蛋
5、白剂量通常注射的剂量取决于疾病种类、免疫球蛋白制品和患者体重，低丙种球蛋白血症患者的治疗是将IgG水平提升到2-4g/L，这个水平对维持效果是有益的，通常剂量100mg/kg或0.6mg/kg，每3-4周注射一次。 甲型肝炎注射免疫球蛋白0.02-0.1ml/kg; 乙型肝炎注射超免疫球蛋白0.06ml/kg； 破伤风预防剂量为超免疫球蛋白250-500Iu; 治疗剂量为超免疫球蛋白500-1000Iu; 风疹注射带状疱疹免疫球蛋白0.05-0.2ml/; 狂犬病注射超免疫球蛋白20Iu; Rho(D)新生儿溶血病注射Rho(D)免疫球蛋白300ug ; 败血症注射免疫球蛋白1ml/; 特发性
6、血小板减少性紫癜(ITP) 0.05g/溶于200ml生理盐水中静滴2小时内滴完,连续5天。,免疫球蛋白输注方法 免疫球蛋白分肌肉注射与静脉注射两种，肌肉注射不能用作静脉注射。 静脉注射免疫球蛋白要单独输注，避免与其他溶液混合。输注速度应慢，前30分钟为0.01-0.02ml/Kg,如无不良反应,可把输注速度增加到0.02-0.04 ml/Kg,在静脉注射前30分钟,注射氢考50-100mg,消除不良反应。,IVIG用于自身免疫性疾病的治疗：特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性种性粒细胞减少症、自身免疫性溶血、重症肌无力症、抗凝血因子自身免疫、系统性红斑狼疮、习惯性流产、风湿性关节炎多发性硬化症
7、等。 IVIG用于炎症疾病的治疗：川崎病、难治性多肌炎、干性角膜结膜炎综合症、小儿难治性癫痫等。,IVIG的作用机制,单核吞噬细胞系统暂时封闭学说：单核吞噬细胞通过巨噬细胞表面的Fc受体和结合了抗原的IgG连接，随后将其吞噬、清楚。大剂量的IVIG的输入，封闭了Fc受体，阻止其对于已与自身抗体结合的自身细胞的破坏和免疫清除。 免疫调节学说：a.大量IVIG的输入抑制自身抗体的生成量。b.IVIG中存在多种针对自身抗体基因型抗原特异性的抗独特型抗体。,高效特异性乙肝免疫球蛋白（HBIg)的临床应用,1945年开始用Ig预防甲肝、二十世纪70年代开始用HBIg防治乙肝；1970年开始用乙肝疫苗。
8、适用于： 乙型肝炎表面抗原阳性母亲的新生儿。 预防意外感染的人群：输血、透析、皮肤破损、针刺。,3.与乙型肝炎密切接触的乙肝人群：免疫功能低下者，服务性行业工作者、旅游人员及其配偶。用法：在24小时内肌肉注射本品200400国际单位，随后注射乙型肝炎疫苗做主动免疫，0月、1月、2月、6月龄时各一次。,免疫球蛋白药理学,普通免疫球蛋白：以一般人群混合血浆为原料，已经多种抗原自然免疫。多聚体含量8，不可静脉注射。 特异性免疫球蛋白：以已知对某一特定抗原免疫具有高滴度抗体的混合血浆制备。 IMIG：注射剂量有限，IgG再吸收时间长，注射3天后才能达到峰值。 IVIG：保留完整的生物活性，具有良好的为
9、稳定性。,华兰公司现有免疫球蛋白类制品名称,静注人免疫球蛋白（pH4） 人免疫球蛋白 破伤风人免疫球蛋白 乙型肝炎人免疫球蛋白 狂犬病人免疫球蛋白,免疫球蛋白的制备,我公司静注人免疫球蛋白(PH4)系由经乙型肝炎疫苗免疫的健康人的血浆经低温乙醇法分离提取的组分II沉淀，经6010小时加温灭活病毒后再加工去除抗补体活性制成的专供静脉输注的正常人免疫球蛋白液体制剂，分装后进行低pH孵放可有效灭活病毒，增加制品的安全性。制品为无色或浅黄色澄清液体，可带轻微乳光。依据中华人民共和国药典三部（2005年版）指定处方，成品免疫球蛋白含量95.0以上，麦芽糖含量为90110g/L。临床上主要用于治疗各种原发
10、和继发性免疫球蛋白缺陷病以及一些自身免疫性疾病。,FI+III制作参数,离子强度调整 :用氯化钠或注射用水调整制品电导率至1.301.35ms/cm. 制品PH值调整 :加乙醇前调制品pH至5.155.25. 乙醇浓度的调整 :用预冷至15以下的95%乙醇调整制品乙醇浓度至14%.PH值至5.205.30. 制品温度的调整 :乙醇滴加结束时制品温度降至 -2.50-3.50。,FII制作参数,制品PH值调整 :加乙醇前调制品pH至7.207.30。 乙醇浓度的调整 :用预冷至15以下的95%乙醇调整制品乙醇浓度至25%.PH值至7.157.25。 制品温度的调整 :乙醇滴加结束时制品温度降至-
11、8.0-9.0。,巴氏灭活制作参数,制品蛋白质含量调整 :用25.030.0的注射用水将制品蛋白质含量稀释至19.0g/L 。 甘氨酸浓度的调整 :按制品蛋白质含量19.0g/L 时的体积100g/L添加甘氨酸。 制品PH值调整 :调制品pH至7.357.45。,巴氏灭活,制品温度升至60.00.5，并保持温度600分钟。 在灭活过程中每隔205分钟观测并记录灭活罐内制品温度(60.00.5)、夹层循环水回水温度，制品温度若低于59.5，应立即检查自控系统是否异常，解除异常后将制品温度升温至60.00.5，并且重新开始灭活记时；若温度高于60.5，立即停止灭活，并将制品温度降至60.00.5，
12、上报等候处理。,灭活过程中影响制品质量的 相关因素,pH ： 调pH时温度应低于30 ,高于30蛋白直接变性，影响收率。 蛋白质含量巴氏灭活过程中，蛋白质含量越高，产生的多聚体较多，纯度越低，热稳定性越好。相反多聚体产生的越少，纯度越高，热稳定性越较差。 搅拌效果：搅拌应温和有效，若搅拌效果差制品温度不均匀影响灭活效果，若搅拌过于剧烈产生泡沫较多蛋白质容易变性。,一次沉淀制作参数,制品蛋白质含量调整 :用15.020.0的注射用水将加温前的总蛋白量稀释至10.0g/L 。 制品PH值调整 :加乙醇前调制品pH至6.906.95. 乙醇浓度的调整 :用预冷至15以下的95%乙醇调整制品乙醇浓度至
13、19%.PH值至6.806.90. 离子强度调整 :用氯化钠调整制品电导率至1.301.40ms/cm. 制品温度的调整 :乙醇滴加结束时制品温度降至4.05.0。,二次沉淀制作参数,蛋白质含量调整 : 制品PH值调整 :加乙醇前调pH至7.207.30。 乙醇浓度的调整 :用预冷至15以下的95%乙醇调整制品乙醇浓度至25%.PH值至7.207.30. 离子强度调整 :用氯化钠制品电导率至1.701.75ms/cm. 制品温度的调整 :乙醇滴加结束时制品温度降至 -7.0-8.0。,2006年静注人免疫球蛋白-分子大小分布一项指标在下滑。 静丙烟气问题 ACA问题 特免效价收率 热原质,影响
14、产品质量的相关因素,一.制作调PH时：缓冲液滴加速度的快慢。 1.决定沉淀干湿程度的主要因素。 2.压滤埋下隐患。 二. 乙醇浓度调整： 1.与PH调整后的间隔时间。 2.滴加速度直接影响着沉淀的最终状态。 3.滴加方式。 三.温度：在调制乙醇浓度过程中，制品温度应随着乙醇浓度逐步提高进行梯度降温。（一次2以下）,.离子强度： 1. FII超滤灭活75%收率，FII直接灭活55%收率。 蛋白质含量,一次沉淀制造,1.一次沉淀制作 现增加一次、二次沉淀调制前取样检测蛋白质含量，计算灭活后蛋白收率及异常情况的发现。,一次沉淀是去除灭活时的变性蛋白及聚合体；为了提高纯度，降低多聚体。 例：2005年
15、试验三批，灭活后直接过滤，制作二次沉淀；结果：其他项目均合格，收率偏高，多聚体过高。 FII沉淀外观。 FII沉淀颜色黄（颜色黄主要为FIII , FIII内主要含、因子），过滤、超滤、一次压滤压力高、速度较慢，直接影响收率。,超 滤,调整制品PH静丙至3.683.71，肌丙类4.504.60范围内. 透析过程中制品蛋白质含量控制在6020g/L. 调整超滤压力,前压3.0bar，后压1.0bar。,超滤的目的,1.透析去除制品内含有的乙醇和无机盐类； 2.浓缩制品蛋白质含量至要求范围内。,影响超滤效果的因素,1.加入的透析液、制品回液和超滤罐内制品三者的混匀程度。 2.超滤透析用透析液的倍数
16、。 3.超滤系统存在死角。,静注人免疫球蛋白配制,根据制品体积（L）和IgG含量（g/L）计算制品IgG含量为50g/L时的配制体积。 配制体积（L）制品体积（L）IgG含量（g/L）50.0g/L 根据配制体积按100g/L计算麦芽糖加量； 麦芽糖加量（kg）配制体积（L）100.0g/L10001.0mol/L枸橼酸溶液，以500ml/min加入超滤罐，调整pH至4.234.27。,肌注人免疫球蛋白配制,按制品蛋白质含量103.0g/L时体积的2.25添加甘氨酸；制品（原液）体积的3.0%添加葡萄糖；按制品（原液）体积的0.75%添加氯化钠。加入1.0mol/L氢氧化钠溶液调整pH在6.806.90之间。,超滤、配制对除菌的效果影响因素,1.超滤过程中蛋白质含量应不高于160 g/L 2.试剂添加的顺序，速度。 3.搅拌效果。 以上均影响产品质量及一次除菌速度。,生物制品国家批签发的含义,
