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1、脓毒症和炎症介质,Sepsis and Inflammatory mediator,一、脓毒症及其相关的术语, 概念 感染（Infection）：微生物入侵正常或消毒宿主的现象。 菌血症（Bacteremia）：血液中出现细菌生长。 系统性炎症反应综合症（Systemic Infla-mmatory Response Syndrome，SIRS）：由各种严重的临床损害所引起的系统性炎症反应，满足二项或以上的下列条件：,体温（T）38或36； 心率（HR）90次/分； 呼吸频率（RR）20次/分或动脉血二氧化碳分压（PaCO2）32mmHg； 外周血白细胞数（WBC）12000/mm3或4000
2、/mm3或10%的幼稚白细胞。,脓毒症（Sepsis）：由已证实的感染引起的SIRS。 严重脓毒症（Severe sepsis）：脓毒症伴有器官功能不全、低灌注或低血压；低灌注可以有但并非一定要有乳酸中毒、少尿或精神状态急性改变。,感染性休克（Septic shock）：严重脓毒症的一种亚型；容量复苏无效性低血压；血管活性药有效性低血压。 感染诱导的低血压（Sepsis-inducedhypotension）：缺少其它低血压原因情况下，收缩压90mmHg或较基础血压下降40mmHg。, 脓毒症及其相关术语的内存联系,图1 脓毒症相关术语的内存联系,二、病理生理-阴阳理论, 概念 系统性炎症反应
3、综合征（SIRS）-促炎占主导（Pro-） 代偿性抗炎反应综合征（CARS）-抗炎占主导（Anti-）,单核细胞上HLA-DR30%，且单核细胞产生炎症细胞因子（如TNF-或 IL-6）的能力下降。 混合拮抗反应综合征（MARS）：中间态（Intermediate）,CHAOSC Cardiovascular compromise (通常表现为休克，在这种情况下SIRS占主导)H Homeostasis (恢复健康，代表SIRS与CARS的平衡)A Apoptosis (既不是SIRS也不是CARS占主导)O Organ dysfunction (单个或多个，SIRS占主导)S Suppres
4、sion of the immune system (过敏和/或对感染的易感性增加，CARS占主导）, 内在联系-脓毒症的临床过程,局部促炎反应 最初损害 局部抗炎反应（细菌、病毒、创伤、烧伤）促炎介质过剩 全身反应 抗炎介质过剩SIRS MARS CARSC H A O SSIRS占主导 平衡 细胞死亡 SIRS占主导 CARS占主导伴轻微炎症,三、炎性介质, 概念 炎症：致炎因素作用于机体而产生的一种病理过程，基本病理变化包括变性、渗出和增生。局部红、肿、热、痛，全身发热、白细胞增多。 炎症介质：是一类参与炎症反应并具有致炎作用的体液性生物活性物质。, 分类及其作用 按来源分：血浆源性和细
5、胞源性 按化学性质分：胺类、脂类、肽类和蛋白类,致炎因素激活 细胞膜磷脂酶A2细胞膜磷脂 花生四烯酸lyso-PAF 环加氧酶 脂加氧酶PGG25-氢过氧花生四烯酸PG环内过氧化物 （5-HPETE）PGH2PAF LTA4 LTB4 5-HETELTC4PGD2 PGE2 PGF2 PGI2 TXA2 LTD4 SRS-ALXA4 LXB4LTE4图2 脂类炎症介质的生成途径,致炎作用 表1 各类炎症介质的致炎作用致 炎 作 用 类别 炎症介质 舒张 增加血管 吸引 组织 致痛 发热 急性期血管 通透性 白细胞 坏死 蛋白 胺 组胺 + + 类 5-羟色胺 + + 脂 前列腺素 + + +
6、+ +白三烯 + + 类 血小板激活因子 + + 激肽 + + + 肽 补体 + + + +神经肽 + + 类 纤维蛋白肽 + +纤维蛋白（原）降解产物 + +白介素-1 + + + 蛋 白介素-6 + 白 肿瘤坏死因子 + + + + + 类 溶解体成分 + + + “+”表示有作用,释放方式和相互作用 细胞源性炎症介质 非细胞毒性释放：细胞主动分泌和释放之后自身并不破坏和死亡。方式有：,胞质颗粒中释放-组胺 膜磷脂代谢产物释放-前列腺素 自分泌和旁分泌释放-细胞因子,细胞毒性释放：溶酶体,血浆源性炎症介质,图3 血浆源性炎症介质释放的反馈作用,因子纤溶酶原前活化物 激肽释放酶原a f纤溶酶
7、原活化物 激肽释放酶凝血酶 激肽原 激肽纤维蛋白肽纤维蛋白原 纤维蛋白纤溶酶原 纤溶酶纤维蛋白（原）降解产物C1 C1- C3 C3-,纤溶系统,激肽系统,补体系统,凝血系统,四、细胞因子（cytokine）, 概念 cytokine源于希腊词语“Cell”和“Mover”，是一种低分子糖蛋白。局部以自分泌或旁分泌的方式影响细胞行为，甚至诱导替在的系统效应。 分为促炎和抗炎二大类。, 主要细胞因子的来源及其效应 肿瘤坏死因子（TNF，分、三种）,由网状内皮系统（单核细胞、肺巨噬细胞、肝脏Kupffer细胞和腹腔巨噬细胞）产生； 血浆中t1/2约为1418min（平均15min）； 应激反应中起
8、中心作用，尤其是内毒素引起的炎症反应，是Sepsis和MODS的主要炎性介质。,刺激IL-1、IL-6、TNF和前列腺素的释放，刺激中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞和内皮细胞的激活，增加粘附分子的表达，激活补体和凝血级联反应，增加血管通透性，引起低血压和发热。,白介素1 （IL-1，分为分、二种形式存在） 主要由单核细胞和组织巨噬细胞产生，也可由内皮细胞、中性粒细胞、B-淋巴细胞和角化细胞产生； 内毒素和TNFa会促使其分泌； 也是Sepsis中主要的促炎细胞因子。,刺激TNF、IL-6、IL-8、APF和前列腺素的释放，刺激T和B淋巴细胞，增加内皮细胞促凝活力及粘附分子的表达； 诱导骨髓肌
9、蛋白溶解，引起发热，促使急性相蛋白的产生和释放。,白介素-2（IL-2） 由TLC产生。 刺激TNF和的释放。 增强TLC的增殖和毒性TC的功能，引起低血压。,白介素-6（IL-6） 由多种细胞产生。 促使T、B细胞激活，增强中性粒细胞的激活和聚集。 刺激急性蛋白的产生和释放，引起发热。,白介素-8（IL-8） 由内皮细胞产生。 对中性粒细胞和淋巴细胞具有趋化作用。 是中性粒细胞激活和迁移的一种重要调节因子。,白介素-10（IL-10） 是主要抗炎因子。 抑制单核细胞产生和释放TNF、IL-1和IL-6。,集落刺激因子（CSF） 刺激巨核细胞生长（G-CSF）：主要由成纤维细胞或内皮细胞产生，
10、在增加多形核粒细胞（PMN）数量方面作用较大； 刺激巨核细胞、巨噬细胞生长（GM-CSF）：主要由炎症部位的卫星细胞产生，偏重于维持PMN的完整功能。,干扰素（IFN-） 刺激TNF、IL-1、IL-6的释放； 促使巨噬细胞的激活和功能增强。,细胞因子研究的一些共识,分泌细胞的差别： 局部活性细胞因子通常由T细胞产生； 巨噬细胞产生的细胞因子通常具有系统活性。,感染性休克和严重创伤性休克的差别： 感染性休克中TNF和IL-6激活程度较高，并且与致命的预后相关； 创伤或创伤失血性休克中TNF正常，IL-6升高不明显，并且与预后无关； IL-6升高是创伤产生机会性感染的一种标志。,五、免疫调节,阻止炎症和介质的产生和释放 非类固醇药 类固醇药 中和抗体（Neutralizing antibodies）,自然表达的内源性抑制剂阻断细胞因子和细胞表面受体的反应可溶性细胞因子受体受体拮抗剂 用基因转移增强抗炎反应 细胞内阻断细胞因子的合成及其诱导的细胞反应,致谢,
