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1、第十三章 利尿药 Diuretics,主讲：陈长中 博士 南阳师范学院化学与制药工程学院,药 理 学 Pharmacology,利尿药的概念尿液生成的机理及利尿药的作用原理（第一节）分类及药物（第二节）高效利尿药 呋塞米中效利尿药 氢氯噻嗪低效利尿药 氨苯蝶啶、螺内酯,内容提要,利尿药：直接作用于肾脏，增加水和电解质（Na+、Cl-、K+、Ca2+、Mg2+）排泄，使尿量增加的药物。临床上用于各种原因引起的水肿，也可用于高血压、尿路结石等非水肿性疾病的治疗。,利尿药的概念,肾脏解剖图,肾小球滤过（原尿） 肾小管和集合管的重吸收 肾小管和集合管的分泌（终尿）,尿的生成过程,第一节 利尿药作用的生
2、理学和药理学基础,（一）肾小球的滤过,180 L,12 L,动脉血,入球小动脉,肾小球,出球小动脉,肾血管外 毛细血管,静脉,静脉血,滤过,血浆中一部分水、无机盐、 葡萄糖、尿素,原尿中的大部分水、一部分无机盐、 全部葡萄糖,肾小囊,肾小管,原尿,终尿,重吸收,严重心衰或休克时，发挥利尿作用（氨茶碱、多巴胺）,近曲小管,髓袢,集合管,皮质,（二）肾小管和集合管的重吸收,远曲小管,髓质,肾小球,终尿通往输尿管,1. 近曲小管,重吸收原尿中6070%的Na+。水、Cl-被动重吸收。Na+经被动转运、Na+-H+ 交换至上皮细胞，再经Na+泵主动转移至组织间液。,近曲小管的离子转运,因以下各段对Na
3、+、H2O重吸收有代偿性增加，HCO3-排出增加易致代谢性酸中毒，近曲小管不是利尿药产生利尿作用的主要部位。,碳酸酐酶抑制剂 乙酰唑胺,（）,CA：碳酸酐酶,ATP,Na、K-ATP酶,弱效利尿,2. 髓袢降支细段,该段上皮细胞对水通透，对Na+和尿素不通透。尿液流经此段至髓袢底部，管腔内渗透压逐渐升高。,3. 髓袢升支粗段,重吸收原尿中的3035%的Na+，不伴水的重吸收。存在Na+-K+-2Cl-同向转运蛋白，Na+泵是同向转运的驱动力。K+形成再循环。Ca2+、Mg2+可从细胞旁道重吸收。,髓袢升支粗段的离子转运,S,同向转运蛋白,离子通道,肾对尿液的稀释和浓缩,肾对尿液的稀释功能：当尿
4、液流向肾皮质时，管腔内渗透压逐渐由高渗变为低渗，直至形成无溶质的净水。肾对尿液的浓缩功能：由于NaCl等重吸收到组织间液，形成肾髓质高渗区，低渗尿流经处于高渗髓质中的集合管时，在抗利尿激素ADH （加压素）的影响下，水被重吸收，使尿液浓缩。,髓袢升支粗段：影响肾对尿液的稀释和浓缩,Ca2+,Mg2+,K+,高 渗 髓 质,高渗,髓质,皮质,低渗,ADH,髓袢升支粗段的离子转运,呋塞米,强效利尿： 肾的稀释功能 肾的浓缩功能,近曲小管,降 支,髓 袢,升 支 粗 段,远曲小管,集合管,髄质,等渗,低渗,H2O,H2O,H+,H+,4. 远曲小管,重吸收原尿中的510%的Na+。存在Na+-Cl-
5、同向转运蛋白，将Na+、Cl-同向转运至细胞内，对水几乎不通透，进一步稀释尿液。Ca2+在甲状旁腺激素（PTH）调节下，经钙通道至细胞内，再经Na+- Ca2+交换转运到细胞间液。,远曲小管初段的离子转运,噻嗪类,中效利尿,5. 集合管,重吸收滤液中25%的Na+。主细胞：K+-Na+交换A型插入细胞： H+-Na+交换，受醛固酮的调节：促进H+- Na+交换。促进Na+通道转运蛋白合成，促进Na+向细胞内转运。激活Na+泵，促进K+-Na+交换。只有在抗利尿激素存在下，集合管才对水通透（通过水通道蛋白）。,5. 集合管,低效利尿,(三）利尿药的分类,高效利尿药,作用于髓袢升支粗段，干扰Na+
6、-K+-2Cl-同向转运。常用药物：呋噻米、布美它尼、拖拉塞米、依他尼酸、阿佐塞米等。,中效利尿药,低效利尿药,作用于远曲小管，抑制Na+-Cl-同向转运。主要的药物有噻嗪类（氢氯噻嗪等）和噻嗪样利尿药（氯噻酮、吲哒帕胺等）。,作用于远曲小管末端和集合管，抑制K+、 Na+交换而产生弱的利尿作用。包括Na+通道阻滞药（氨苯蝶啶、阿米洛利）和 醛固酮受体拮抗药（螺内酯）；抑制近曲小管碳酸酐酶（乙酰唑胺）,利尿药作用部位,高效,中效,低效,低效,低效,（一）高效利尿药,第二节 影响电解质转运的利尿药,呋噻米（速尿） 布美它尼（作用强，毒性小） 托拉塞米 依他尼酸（毒性大，少用） 阿佐塞米 吡咯他尼
7、,作用快而短暂，口服约30分钟起效，12小时达高峰，作用维持约68小时；静脉注射约510分钟起效，0.51.5小时达高峰，维持4-6小时。t1/2约1h，肝肾功能不全时可达10h。血浆蛋白结合率大。个体差异大。,呋塞米（Furosemide，呋喃苯胺酸、速尿）,药动学,呋塞米药理作用与机制,作用于Na+-K+-2Cl-同向转运蛋白，抑制NaCl的重吸收，使尿液的稀释功能受到抑制。使尿液的浓缩功能受到抑制。尿中H+及K+排出增加，致低血钾及低盐综合征。Cl- 的排出大于Na+的排出，易致低氯性碱中毒。尿中Mg2+排出增加，产生低镁血症。较少发生低钙血症。,1. 利尿作用：迅速、强大而短暂,2.
8、扩血管作用,扩张小动脉，增加肾血流量，肾衰时尤明显。 扩张小静脉，减轻心脏负荷，减轻肺水肿。,呋塞米药理作用与机制,严重水肿：因易引起电解质紊乱，用于其它利尿药无效的顽固性水肿和严重水肿。急性肺水肿和脑水肿：静注呋塞米扩张静脉，降低心脏负荷，消除左心衰竭，用于急性肺水肿。能使血液浓缩，血浆渗透压增高，有利于消除脑水肿。,呋塞米临床应用,急性肾功能衰竭：增加肾血流量，对急性肾衰早期的少尿及肾缺血有明显改善作用。加速有毒物质的排泄：用于苯巴比妥、水杨酸类、溴化物等急性中毒的解毒。,呋塞米临床应用,呋塞米不良反应,水电解质紊乱：可引起低血容量、低血钾、低血钠、低血镁、低氯性碱血症等。低血钾最常见，要
9、注意及时补充钾、镁。耳毒性：表现为眩晕、耳鸣、听力减退及暂时性耳聋。应避免与其他可导致耳聋的药物（如氨基糖苷类）合用。高尿酸血症：呋塞米和尿酸竞争肾小管上的有机酸分泌系统，减少尿酸的排泄，并能增强近曲小管对尿酸的重吸收。其他：胃肠道反应、白细胞、血小板减少、过敏反应等。,呋塞米与药物相互作用,增加强心苷对心脏的毒性 与氨基糖苷类合用可加重耳毒性 与第一、二代头孢菌素合用，加重肾毒性 与阿司匹林、双香豆素等合用竞争血浆蛋白易致出血 与糖皮质激素合用易致低血钾,起效快、作用强、毒性低、用量小。 扩张血管增加肾血流量、改善肺循环。 排钾作用小于呋塞米。 同类药物还有托拉塞米。,布美他尼 bumeta
10、nide （丁苯氧酸）,（二）中效利尿药,2. 噻嗪样利尿药 氯噻酮、吲达帕胺等无噻嗪环结构，但其作用及作用机制与上相似，称噻嗪样作用利尿药。,1. 噻嗪类利尿药,氯噻嗪 氢氯噻嗪 氢氟噻嗪 苄氟噻嗪 环戊噻嗪,1. 噻嗪类利尿药,口服吸收良好，在体内不被代谢，大部分以原形从肾排出，与血浆蛋白结合率高。苄氟噻嗪、三氯噻嗪、环戊噻嗪脂溶性较大，氯噻嗪脂溶性低，口服吸收不良。氢氯噻嗪是临床较常用的利尿药。,药动学,噻嗪类利尿药药理作用,1. 利尿作用 中等强度利尿作用远曲小管近端，干扰Na+-Cl-同向转运系统 影响尿的稀释功能而利尿，不影响尿的浓缩过程 轻度抑制碳酸酐酶，抑制H+ -Na+交换
11、促进K+排出，致低血钾 促进Mg2+排出，致低血镁 促进Ca2+重吸收，产生高钙血症,2. 降压作用用药早期：利尿作用引起血容量下降而降压。长期用药：通过排钠作用，降低血管对儿茶酚胺的敏感性发挥降压作用，还可诱导动脉壁产生肌肽、前列腺素等扩血管物质，松弛血管平滑肌，但作用较弱。,噻嗪类利尿药药理作用,3. 抗尿崩症尿崩症是由于抗利尿激素（ADH）分泌不足（中枢性或垂体性尿崩症），或肾脏对ADH反应缺陷（又称肾性尿崩症）而引起的症候群，其特点是多尿、烦渴、低比重尿和低渗尿抑制磷酸二酯酶，使水通透性增加,噻嗪类利尿药药理作用,噻嗪类利尿药临床应用,1. 水肿：是轻中度心源性水肿首选利尿药。肾性水肿
12、肾功能损害较轻者效果较好，肾功能不全者慎用。对肝性水肿与螺内酯合用效果好，但易致血氨升高。2. 高血压：单用治疗轻度高血压，也可作为基础降压药，与其他降压药合用治疗中、重度高血压，减少后者的剂量，减少副作用3. 尿崩症：轻型，减少尿崩患者的尿量，重型疗效差。4. 其他：高尿钙症和骨质疏松。,噻嗪类利尿药不良反应,1. 电解质紊乱：低血钾、低血钠、低血氯，其中低血钾较常见，与强心苷类或氢化可的松合用应及时补钾，还引起高血氨，肝硬化患者慎用。2. 高尿酸血症和高尿素氮血症：噻嗪类与尿酸竞争同一分泌机制，较少尿酸的排出，痛风患者慎用。3. 降低肾小球滤过率，加重肾功能不全，禁用于严重肾功能不全者,4
13、. 高血糖：糖尿病患者慎用。 5. 脂质代谢紊乱：男性尤为明显。 6. 过敏反应：粒细胞及血小板减少，与磺胺类有交叉过敏反应。,噻嗪类利尿药不良反应,2. 噻嗪样利尿药,氯噻酮 chlortalidone 利尿强度与氢氯噻嗪相当，但维持时间长，对碳酸酐酶抑制作用强。可致畸胎，还可引起男性性功能减弱。吲达帕胺 indapamide 利尿作用较氢氯噻嗪强，丢钾作用弱，对糖耐量及血脂无影响，是相对安全、不良反应较少的中效利尿药。,（三）低效利尿药,醛固酮受体拮抗药： 螺内酯：作用于远曲小管远端和集合管。Na+通道阻滞药： 氨苯蝶啶、阿米洛利：阻断Na+通道，减少Na+的重吸收。近曲小管碳酸酐酶抑制药
14、 乙酰唑胺,有明显的首关效应和肝肠循环，血浆蛋白结合率高，代谢产物仍有活性，极少从尿中排出。作用弱，起效慢而维持久，属留钾性利尿剂。,药动学,螺内酯 spironolactone (安体舒通）,利尿作用较弱，较少单用，常与丢钾利尿药合用。用于伴醛固酮升高的顽固性水肿，如充血性心力衰竭、肝硬化腹水及肾病综合症。,螺内酯 作用与用途,螺内酯结构与醛固酮相似，与醛固酮竞争受体，拮抗醛固酮的排钾保钠作用，促进Na+和水的排出，减少K+的排出。,螺内酯 不良反应,1. 高血钾，常表现为嗜睡、嫉妒疲乏、心率减慢及心率失常等。 2. 胃肠道反应：消化道溃疡患者禁用。 3. 中枢神经系统反应 4. 性激素样作
15、用 5. 其他：口渴、皮疹、粒细胞缺乏及肌痉挛。,氨苯蝶啶、阿米洛利,二者结构不同但作用相同。作用于远曲小管远端及集合管上的Na+通道，阻滞Na+的再吸收，抑制K+-Na+交换，使Na+和水排出增加，同时伴有血钾升高。单用疗效较差，常与噻嗪类合用，疗效较好。,作用和用途,常见消化系统症状；长期服用可引起高血钾症；氨苯蝶啶可致叶酸缺乏，肝硬化患者服用后可发生巨幼红细胞性贫血。,不良反应,氨苯蝶啶、阿米洛利,乙酰唑胺 acetazolamide,作用于近曲小管，抑制碳酸酐酶，临床较少作为利尿药用。抑制眼睫状体上皮细胞和中枢神经细胞中的碳酸酐酶，减少房水和脑脊液的生成，降低眼内压。用于青光眼和脑水肿
16、的治疗。,作用及机制,嗜睡、面部和四肢麻木感，低血钾、代谢性酸中毒，并易形成肾结石。肝、肾功能不全患者慎用。,不良反应,药 物,抑制Na+-K+-2Cl-共同转运系统,髓袢升支粗段,呋噻米 布美他尼依他尼酸,噻嗪类 吲哒帕胺,远曲小管近端,螺内酯 氨苯喋啶 阿米洛利,远曲小管 及集合管,竞争醛固酮受体或阻滞Na+通道，抑制K+- Na+ 交换,抑制Na+ Cl- 共同转运系统,主要作用部位,作用机制,四、临床应用原则,1. 心源性水肿： 轻、中度宜选用噻嗪类； 重症选用高效利尿药，注意补钾或加服留钾利尿药。2. 肾源性水肿： 急性肾炎水肿：低钠膳食卧床休息 慢性肾炎水肿：补充血蛋白及限食氯化钠； 重度水肿加服氢氯噻嗪并补充钾盐，无效时改用高效利尿药并补钾。,
