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1、上海交通大学附属第一人民医院 上海交通大学胰腺癌诊治中心 上海市胰腺疾病重点实验室,基于多学科诊治理念的胰腺癌 个体化治疗现状与思索,王理伟,流行病学及危险因素胰腺癌个体化治疗的现状胰腺癌诊治策略的思索,内 容,胰腺癌流行病学,资料来源：卫生部卫生统计 1973-75、1990-92、2004-05年中国恶性肿瘤死亡回顾调查,我国胰腺癌死亡率已进入前十，发病率逐年上升,5年生存率: PS 1 PS 2) 8.0 vs 4.8 vs 2.8 个月 (P = .0001) 两组有效率无差异 两组主要毒性无差异 高血压和蛋白尿在贝伐单抗组更多见,吉西他滨 贝伐单抗: CALGB 80303 结果,K
2、indler HL, et al. ASCO 2007. Abstract 4508.,Van Cutsem E, et al. GI Cancers Symposium 2009. Abstract 117.,先前未接受过治疗的转移性胰腺癌患者,吉西他滨 1000 mg/m2 + 厄罗替尼 100 mg/天 + Placebo(n = 301),吉西他滨 1000 mg/m2 + 厄罗替尼 100 mg/天+ 贝伐单抗 5 mg/kg 每2周 (n = 306),按国家，KPS，血清白蛋白分层,吉西他滨方案: 每周一次，持续8周，然后第1, 8, 15天1次，每4周重复,AViTA临床试验
3、吉西他滨/厄罗替尼 贝伐单抗,AViTA: 吉西他滨/厄罗替尼 贝伐单抗结果,主要终点: 总生存 两组间无显著差异 (P = .2087) 吉西他滨/厄罗替尼 + placebo: 6.0 个月 吉西他滨/厄罗替尼+贝伐单抗: 7.1 个月 次要终点：PFS 贝伐单抗显著改善了PFS (P = .0002) 吉西他滨/厄罗替尼 + placebo ：3.6 个月 吉西他滨/厄罗替尼+贝伐单抗：4.6 个月 根据皮疹的发生和严重程度进行探索性研究,Verslype, et al. ASCO 2009,23,Verslype, et al. ASCO 2009,用于特异靶点的治疗药物 1,白蛋白结
4、合型紫杉醇（ Abraxane ） SPARC 胰腺癌细胞和周围基质过表达 SPARC （富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白），和临床预后差相关 白蛋白结合型紫杉醇（ Abraxane ）一旦处于基质微环境中，可被SPARC优先原位固定。这导致肿瘤细胞周围的基质塌陷，增加化疗药物进入肿瘤细胞 研究表明， Abraxane 与吉西他滨联合治疗可使肿瘤内吉西他滨浓度提高3.7倍,SPARC与吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane）治疗晚期胰腺癌疗效相关 -I/II期临床研究 Abs.4525, ASCO2009,入选标准 18周岁，组织活检验证转移性胰腺腺癌 无胰岛细胞癌变，无局部进展和未因转移
5、癌灶接受化疗 治疗方案,第1、8、15日给药，第4周不用药,入选标准 18周岁，组织活检验证转移性胰腺腺癌 无胰岛细胞癌变，无局部进展和未因转移癌灶接受化疗 治疗方案,第1、8、15日给药，第4周不用药,RECIST标准32例有免疫组化检测SPARC水平数据（研究者评价数据包括2例CR，14例PR，14例SD，2例PD） P抗体染色的肿瘤细胞（非基质成纤维细胞）显示出SPARC+组有效率较高（p=0.027） 其他SPARC抗原表型SPARC+组及SPARC-组缓解率相似（P=ns）,P+患者 #014,P-患者 #012,SPARC表达与临床疗效的关系,吉西他滨联合Abraxane治疗晚期胰
6、腺癌疗效的I/II期临床研究 2010年数据更新,44例推荐剂量为 125 mg/m2 白蛋白结合紫杉醇联合吉西他滨 (1000 mg/m2)的患者中, mOS为12.2 个月，是对照吉西他滨的两倍 总体人群（n=67）有效率达到50%，, 疾病控制率（CR, PR and SD 16 周以上）达到 68%，3个病人达到CR,AACR 101 Annal meeting April 2010,主要终点: OS 次要终点: PFS, Safety 入组人数: 861 pts,ASCO-GI Annal meeting 2013,白蛋白紫杉联合吉西他滨对比吉西他滨单药用于转移性胰腺癌化疗的随机II
7、I期临床研究（MPACT）,MPACT 研究获得了阳性结果,【ORR】,【OS】,【Safety】,入组20例ECOG 0-2 ，吉西他滨治疗进展的胰腺癌患者，接受白蛋白结合紫杉醇100 mg/m2 d1，8，15 ，q4w 6个月总生存率(OS)为58%，中位OS为7.3个月，中位PFS为1.6个月 中位随访12.7个月时，仍有5例患者存活，包括1例已治疗15个周期的SD患者,P. J. Hosein et al. 2010 ASCO Annual Meeting Abs. 4120,一项白蛋白结合紫杉醇治疗吉西他滨治疗后进展的晚期胰腺癌的II期临床研究,S-1 (tegafur, gime
8、racil, oteracil potassium) 是东亚地区广泛用于治疗实体肿瘤的一种口服 “二氢嘧啶脱氢酶抑制类氟尿嘧啶药物(DIF)”,S-1,5-FU,F- -Ala,FUMP,FUMP,FUMP,肝脏和肿瘤组织 （CYP 2A6）,替加氟,神经毒性,降解,磷酸化,DPD， 二氢嘧啶脱氢酶 OPRT，乳清酸磷酸核糖转移酶,消化道,肿瘤,骨髓,吉美嘧啶,奥替拉西钾,骨髓毒性,消化道毒性,抗肿瘤活性,S-1的生物化学活性,DPD,用于特异靶点的治疗药物 2,DPD/TS人群表达分类,胃癌,胰腺癌,DPD,TS,Protein,mRNA,N T 胃癌,N T 胰腺癌,* p0.001N:
9、正常组织 T: 肿瘤组织,Yousuke F. et al. International Journal of Molecular Medicine 22: 709-716, 2008,ng DPD/mg Protein,10005000,胰腺癌是DPD高表达肿瘤,分层因素:转移性 vs. 局部晚期研究中心,R,n=834,*根据体表面积（BSA）, BSA =1.5,Gem (n=277) 1000 mg/m2 d1, 8, 15 4周重复,S-1 (n=280) 80, 100, 120 mg*/body d1-28 6周重复,Gem + S-1 (n=277) GEM: 1000 mg/m2 d1, 8 S-1: 60, 80, 100 mg*/body d1-14 3周重复,
