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1、糖尿病及口服降血糖药物的治疗及其新进展,湘岳医院药剂科 肖莉,糖尿病是： 常见病：老人、中年人、青少年 多发病：20岁以上大于2000万，我国患者多于3000万，60岁以上占11.34% 发病率 改变 : 上升低龄化 全球有糖尿病患者1.43亿 预计2025年将超过3亿 预后：死亡率仅次于肿瘤、心血管疾病,概述,高血糖为特征的内分泌代谢疾病： 胰岛素分泌不足 靶细胞对胰岛素的敏感性特征：血糖 尿糖,DM特点,碳水化合物、蛋白质、脂 肪、电解质、水、代谢紊乱,多尿、多饮、多食、 体重下降,DM分型,1型(胰岛素依赖性糖尿病 占10%)2型(非胰岛素依赖性糖尿病 占90%),病因,复杂，是多因素的
2、结果病毒感染因素 遗传因素 其它：年龄、饮食习惯、肥胖、生活环境 最近英国学者发现：过量胰岛淀粉多肽（1APP）使胰岛B细胞结构破坏,DM诊断标准,WHO标准 有症状、一天中任何时候血糖11.1mmol/L，空腹血糖7.8mmol/L 有或无糖尿病症状，空腹血糖二次均7.8mmol/L 有症状而空腹血糖未达到标准，于过夜空腹后口服G.S 75克2h后血糖11.1mmol/L。 无症状、但口服G.S糖耐量1h及2h血糖11.1mmol/L，或两次口服糖耐量试验2h血糖11.1mmol/L。,DM并发症,急性1糖尿病酮症酸中毒（乙酰乙酸、羟丁酸、丙酮）、血糖 临床表现：口渴、多尿、多饮、头晕、乏力
3、、恶心、呕吐、呼吸深大，有烂苹果气味，肾血流量减少，肾功能，甚至发生肾衰。,2高渗性非酮症性糖尿病昏迷临床表现：昏睡不醒、幻觉、定向障碍、抽搐、血浆渗透压增高是本病诊断依据。,DM并发症,3乳酸性酸中毒 机体缺氧、体内乳酸 服用过量降糖灵可使乳酸增加，肾功能减退者更易发生乳酸性酸中毒,DM并发症,DM并发症,4机会性感染呼吸道、泌尿道、皮肤粘膜、肺部感染原因是免疫功能降低、低氧症、高血糖,慢性 高血压 大血管并发症:脑血管意外、冠心病、肢体坏死 微血管并发症:糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变 神经并发症,DM并发症,DM已成为巨大的全球性问题，DM患者需终生用药，从DM的用药数量及全额统计表明，
4、近四年来我国医院的用药金额都在逐年增长。曲彩虹等对广东地区44家医院2000年2003年降血糖药物的品种、用药金额、用药频度等进行分析，仅以金额为例，结果表明，降血糖药物用药金额占年度总用药金额的比例逐年增大，详见表1。,口服降血糖药物治疗,表1 降糖药用药金额（万元）及占年度总用药金额比例,口服降血糖药物治疗,表1显示，降血糖药物总用药金额同上一年相比，2001年、2002与2003年增长率分别为34.79%，26.46%，32.1%，就用药品种而言，我国目前降血糖药物以西药为主，口服药中西药品种占70%的市场份额，中药品种占30%，就用药数量而言，根据李伟的报道，二甲双胍排在首位，具体排序
5、详见表2。,口服降血糖药物治疗,表2 我国医院2003年降血糖药用量排序,口服降血糖药物治疗,口服降血糖药物治疗,分类 磺脲类(su):胰岛素分泌促进剂 非磺脲类 双胍类:提高胰岛素敏感性 葡萄糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类( TZDs):胰岛素增敏剂 钒化合物,(1)磺酰脲类 这类药物品种较多，发展较快，已从第一代D-860发展到第三代，氯磺丙脲因其降血糖作用持续过长，低血糖发生率高，毒副作用较大，现已少用（详见表3）,口服降血糖药物治疗,表3：磺脲类品种作用比较表,续表3,续表3,(2 )非磺脲类 瑞格列奈(Repaglinide，诺和龙)，那格列奈（Nateglinide，唐力）。本类为新型
6、短效口服促胰岛素分泌降血糖药，其特点是起效快，作用时间短，可控制餐后高血糖,口服降血糖药物治疗,(3) 双胍类 常用品种有苯乙双胍（降糖灵）、二甲双胍（格华止）、丁福明等。为了增加疗效，减少毒副作用，近年来有的药厂将二甲双胍分别与格列本脲、格列齐特做成复方制剂。,口服降血糖药物治疗,(4) 葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖（Acarbose、拜糖平）、伏格列波糖（Voglibose，倍欣），本类药物的降糖作用较弱，所以多与其他降糖药配合应用，后者的剂量较小，不良反应也小，单独应用和联合应用控制餐后高血糖效果明显，也可作为2型糖尿病的第一线药物,口服降血糖药物治疗,(5)噻唑烷二酮类（thiazoli
7、dinedione，TZD） 曲格列酮（Trogitazone，TRG）、吡格列酮（pioglitazone，PIG，艾力）、罗格列酮（rosiglitazone，RSG，Avandia，文迪雅），是一类胰岛素增敏剂，主要是通过提高胰岛素敏感性而控制血糖水平，罗格列酮的增敏作用是曲格列酮的100倍，曲格列酮因可引起严重肝损害，先后在美国和欧洲停用。有资料表明，磺脲类或二甲双胍加用罗格列酮其血糖控制疗效明显优于他们的单药治疗效果。老年患者、肾功能障碍者单用本品毋须调整剂量,口服降血糖药物治疗,表4：TZDs的药代动力学性质,口服降血糖药物治疗,钒化合物：动物研究有一定降糖作用，但尚未被临床广泛采
8、用。,口服降血糖药物的作用机理及特点,表5 口服降血糖药物作用及特点比较表,续表5,口服降血糖药物不良反应,口服降血糖药物的不良反应，一般较轻（见下表） 。,表6：口服降血糖药物的不良反应,续表6,各类口服降糖药有关指标评价,表7 各类口服降糖药物有关指标评价,续表7,各类口服降糖药联合应用模式,表8 各类口服降糖药联合应用模式,药物相互作用,在服用降血糖药物时，有时单独服用即使达最大剂量还不能满意控制血糖时就需要两种降血糖药物联用，另外为了预防和治疗并发症，也需联合用药。,药物相互作用,（1）下列药物可使血糖降低，在和降血糖药联合应用时，注意防止低血糖现象，这些药物是保泰松、单胺氧化酶抑制剂
9、、胍乙啶、利血平、可乐宁、他巴唑、丙磺舒、土霉素、痢特灵等。可能是通过减弱葡萄糖异生，降低磺脲与血浆蛋白结合，降低药物在肝脏代谢和肾的排泄等机制而增强降糖效应。阿卡波糖（拜糖平）与磺脲类、二甲双胍、胰岛素合用时可使血糖降低到低血糖浓度范围，应适当减低后者剂量。,（2）下列药物可使血糖升高，当与降糖药并用时要注意观察血糖变化。 糖皮质激素：它对血糖代谢影响很大，剂量大小、用药次数、给药途径的不同均可使血糖升高，主要是通过促进糖异生，不但可使糖尿病加重，还可诱发糖尿病 噻嗪类利尿药：可使血糖升高，其作用机理是利尿可导致低血钾，低血钾又可使胰岛素分泌减少，还有呋喃苯氨酸（速尿）、布美他尼（丁尿胺）都
10、能使血钾降低而使血糖升高,药物相互作用,交感神经兴奋药（肾上腺素、去甲肾上腺素、麻黄素等），这类药物可抑制胰岛素分泌而使血糖升高 非甾体抗炎药：如吲哚美辛（消炎痛）、萘普生、布洛芬、吡罗昔康（炎痛喜康）等大剂量应用时，对血糖抑制产生不良影响,药物相互作用,钙离子拮抗剂诸如硝苯地平（硝苯吡啶）、硝酸异山梨酯（消心痛）、尼群地平、尼莫地平、硫氮卓酮、维拉帕米（异搏定）、氟桂利嗪（西比灵）、普尼拉明（心可定）等，由于它们的共同作用是抑制钙离子内流、使胰岛素分泌减少，有报导长期服用钙离子拮抗剂，糖尿病发生率比对照组要高，但也有人认为这类药物对血糖影响不大 -受体阻滞剂普萘洛尔（心得安）和阿替洛尔（氨酰
11、心安）、烟酸类降脂药、口服甲状腺制剂、口服避孕药、雄激素、生长激素、氯丙嗪、雷米封、苯妥英等均可使血糖升高。也有报导：糖尿病人服用心得安及饥饿状态时会出现低血糖症，正常人服用则不会（医药经济报2001年6月29日）。,药物相互作用,（3）阿司匹林与降糖药 阿司匹林对血糖代谢的影响可因剂量不同而发生矛盾效应。中等用量（23克/日）阿司匹林促进内源性胰岛素释放，增加肝糖原合成，抑制肠内葡萄糖吸收，增加组织对葡萄糖的利用而降低血糖；在大剂量（5克/日）时，可刺激肾上腺能神经释放儿茶酚胺，促进肾上腺糖皮质激素分泌，同时使糖需氧代谢受抑制，导致血糖持续性升高。,药物相互作用,（4）瑞格列奈与吉非罗齐：两
12、者合用时，瑞格列奈的降血糖作用明显增强和延长，增加了出现严重低血糖的危险。欧洲医药产品评估署（EMEA）收到了5例同时服用瑞格列奈和吉非罗齐后发生严重低血糖的报告。因此EMEA的医药产品专利委员会（CPMP）已决定禁止这两种药同时使用。,药物相互作用,（5）酒：因酒精具有扩张血管的作用，若同时服用降血糖药，易发生乙醛蓄积综合征。,药物相互作用,服药时应注意的问题,（1）何时开始口服降血糖药 糖尿病患者一旦被确诊后，如果血糖只有轻度增高，且无临床症状，则不一定要立即开始服药，可以单纯采取饮食疗法和运动疗法，待观察13个月再根据血糖变化考虑口服降血糖药，只有当饮食治疗、运动治疗使血糖达不到满意控制
13、时才考虑口服降血糖药物治疗。对症状明显、血糖很高的患者，口服降糖药应及早施行。,（2）服药的次数和时间 服药的次数要根据各种药物的药代动力学参数如药物血浆半衰期、作用持续时间、代谢产物有无活性等来决定如每天一次，二次或三次不等。要根据药物性质确定服药时间，服药时间是根据剂量大小、药物对胃肠道的刺激程度和对食物的相互作用及对血糖控制目标来决定,服药时应注意的问题,餐前0.5小时：适于餐前口服的药物有甲磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、格列喹酮、瑞格列奈。瑞格列奈一般剂量（0.5mg）为主餐前15分钟服，最大推荐剂量（4mg）则在餐中服。 餐中：适于餐中口服的药物有二甲双胍、阿卡波糖和格列美脲
14、。阿卡波糖、伏格列波糖应在就餐时随第12口饭吞服，可减少对胃肠道的刺激，减少不良反应，且增加餐后降糖效果。格列美脲在早餐或第1次就餐时服用。曲格列酮与食物同时摄取时吸收较好（可使吸收增加3035%），在消化后约3小时血浆浓度达峰值。 餐后0.51小时：食物对药物影响不大的药物可在饭后口服。,服药时应注意的问题,(3)降血糖药物类型的选择 一般原则：正常体重和偏瘦病人先选用磺脲类、超重和肥胖病人首选二甲双胍、阿卡波糖、曲格列酮。 餐前血糖高的患者可在晚饭前服用长效降糖药格列齐特（达美康）、格列波脲（克糖利）。 餐后2h血糖不易控制的最好选用短效降血糖药格列吡嗪（美吡达）、格列喹酮（糖适平）。 老
15、年人对磺脲类和双胍类所致的不良反应发生率较高。故应选用阿卡波糖。如要用磺脲类药物时则应选用作用温和，作用时间较短如甲磺丁脲、格列喹酮等，格列喹酮极少引起低血糖，而且是唯一不经肾脏排泄的降糖药。,服药时应注意的问题,(4)要严格掌握降血糖药物剂量 糖尿病的特点是血糖高，而血糖的高低又受到饮食、运动及药物因素的影响，一般来说，药物类型应从降血糖作用轻的药物开始，从小剂量开始，定期复查血糖及时调整剂量，要防止两个极端，一是长期服用小剂量且不定期复查血糖，致使血糖控制不好；二是一开始就服用降糖作用强的药物且剂量又较大，致使发生了严重低血糖昏迷。因此一定要按医嘱服药，血糖浓度差不多的糖尿病人服药剂量可能
16、有很大差别，经常一天三次的服药量也不一定相同,服药时应注意的问题,(5)2型糖尿病人遇严重的应激疾病如酮症酸中毒、非酮症性高渗性糖尿病昏迷、严重急性感染时应停用磺脲类降血糖药，因为此时体内对抗胰岛素因素太多，胰岛素严重不足，应改用胰岛素治疗。当发生严重呕吐、腹泻不止、急性胃肠炎且不能进食时应停用口服降血糖药，要补充液体、葡萄糖、电解质时应加适量胰岛素；如病情不严重则不必停服，但可酌情减量，并按时进食。,服药时应注意的问题,(6)口服降血糖药失效的治疗 有些2型糖尿病患者，当病程达510年，长期单用一种磺脲类治疗可发生继发性失效，有的是暂时性失效者，多为有夹杂病，夹杂病治疗后又可恢复疗效；有的是永久性失效者，可能是患者胰岛细胞功能减退，此时可继用口服降血糖药，将剂量减半，同时加用胰岛素治疗，如单独使用胰岛素，则需要更大剂量，2型糖尿病患者接受胰岛素治疗的主要问题是体重增加，有时合用二甲双胍可获改善,服药时应注意的问题,
