《相关性血管炎图文课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《相关性血管炎图文课件（24页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、/受体阻滞剂在慢性肾脏病高血压治疗中的实践指南,主讲人：李定翼2016年4月5日,概述：,5075的慢性肾脏病(chronic kidneydisease，CKD)患者存在高血压。研究证实：CKD患者血压状态与其长期预后密切相关。目前，钙离子通道拮抗剂(calcium channel blocker，CCB)、血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzymeinhibitors，ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin II receptor blocker，ARB)、肾上腺素能受体阻滞剂(受体阻滞剂)、利尿剂等是临床治疗CKD患者高血压的主要
2、药物。然而，临床实践发现，部分CKD患者经足量、联合使用降压药物后，血压达标仍较困难。因此，对经足量、联合应用3种以上降压药物，治疗超过2周仍难以控制的难治性高血压，应寻求新的治疗途径。受体阻滞剂是目前应用最为广泛的心血管疾病药物之一。受体阻滞剂作为第三代非选择性的受体阻滞剂，同时兼有选择性阻断1受体的作用，达到保护心、脑、肾等靶器官的目的。其独特的双受体阻滞作用对CKD合并高血压患者具有独特的应用价值。但目前受体阻滞剂在CKD患者中应用尚有某些不规范现象存在。因此，为临床进一步合理应用/受体阻滞剂，降低其不良反应，有必要规范其使用。,一、交感神经系统亢进在CKD中的作用,CKD合并高血压涉及
3、多种神经体液因素异常。经有效纠正容量负荷及抑制肾素一血管紧张素醛固(reninangiotensinaldosterone system，RAAS)系统后血压仍未达标者，应考虑有交感神经因素(sympathetic nervous system，SNS)的参与。 CKD患者SNS激活的机制包括： 下丘脑的调节作用：肾实质的损伤可刺激肾内感受器，使信号通过脊髓上传至下丘脑，促进下丘脑调节中枢儿茶酚胺水平上调，从而导致交感神经兴奋性增高。 RAAS系统激活作用：肾脏损伤使局部RAAS系统激活，血管紧张素(angiotensin 11，Ang II)又可增强中枢交感神经信号的传出。 瘦素及不对称二甲
4、基精氨酸(asymmetrical dimethylarginine，ADMA)的作用：当CKD患者瘦素及ADMA水平过高时，可使交感神经兴奋性上调，影响血管内皮功能，诱发高血压。 其他：肾损伤时NO的产生下降，活性氧簇(reactiveoxygen species，ROS)生成增加，加上代谢性酸中毒等因素，进一步促进了SNS的活化。,一、交感神经系统亢进在CKD中的作用,肾组织损伤促使SNS过度兴奋后可产生一系列的病理生理改变及临床症状： 升高血压：去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)作用于中枢1受体，可使外周去甲肾上腺素释放增加；与肾脏入球小动脉2受体结合，可激活RAAS，从
5、而引起高血压或进一步加重原有高血压状态。 损伤肾脏：NE与血管平滑肌上l受体结合，可导致外周及肾脏内血管收缩及阻力增高，使肾血流量下降，加重肾组织损伤。 促进心脏重塑：SNS的过度活化可下调心肌受体密度，上调肾上腺素受体激酶以及增强抑制性G蛋白活性。同时，严重时还可诱导部分心肌细胞凋亡，刺激心肌细胞和成纤维细胞增生，最终促进心脏结构重塑。 增加心脑血管意外的危险：NE与受体结合可影响心肌的正性变力及变速作用，使心肌耗氧量增加，血压进一步升高。加之交感神经兴奋性亢进可加重糖、脂代谢紊乱等，故使心脑血管意外发生的风险增加。因此，SNS活化在心、脑、肾及血管病变的发生、发展中起重要作用，抑制交感活性
6、可有效控制血压，减轻靶器官损害，降低CKD患者心脑血管事件的发生率，改善患者长期预后。,二、受体阻滞剂的药理学,(一)受体阻滞剂的分类及特征,受体阻滞剂根据其发展历程分为三代。1第一代：非选择性竞争性阻断1、2肾上腺素能受体。常用药物为普萘洛尔(心得安)和噻吗洛尔。此类药物负性肌力作用较强，慢性心力衰竭患者耐受性较差，目前已较少应用。2第二代：选择性地阻断1肾上腺素能受体。常用药物为美托洛尔(倍他乐克)、阿替洛尔(氨酰心安)、比索洛尔(康可)等。此类药物在慢性心力衰竭时使用有一定耐受性。以上两代受体阻滞剂的主要缺点是：长期使用后可增加心脏的后负荷，减少肾脏血流灌注与尿钠排泄，并可加重胰岛素抵抗
7、，升高血浆甘油三酯水平，降低糖耐量及高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)水平。因此，在CKD患者中，特别是在存在代谢综合征的糖尿病肾病患者中的临床应用受到一定限制。,二、受体阻滞剂的药理学,(一)受体阻滞剂的分类及特征,3第三代：是一种具有特殊化学结构的单一化合物性质的药物，可同时选择性阻滞仅1受体，非选择性阻滞1和2受体，即受体阻滞剂。常用药物为卡维地洛、阿罗洛尔、拉贝洛尔。三者仅受体和B受体阻滞作用的比例有所不同，而其各自的口服及静脉制剂间的阻滞比例同样存在差异(表1)。受体阻断可使心率减慢、心输出量降低、心耗氧量降低致血压下降，而受体阻断使外周血管阻力降低、冠脉阻力减小，同时，能激活脂蛋白酶活
8、性来抵消受体阻滞剂对它的抑制作用。因此，受体阻滞剂在协同降压的同时，其不良反应可因同时存在另一受体的阻滞效应而减轻，使其既具有扩张血管、降低周围血管阻力、减少心搏出量、抑制肾素释放的作用，同时又具备抑制反射性心动过速、改善胰岛素抵抗、不加重脂代谢紊乱等优点。,二、受体阻滞剂的药理学,(一)受体阻滞剂的分类及特征,二、受体阻滞剂的药理学,(二)受体阻滞剂药理作用机制,1抑制中枢神经系统：可以直接作用于中枢神经系统的受体，使兴奋性神经元活动减弱，降低交感神经冲动的传出，从而降低血压。2降低外周血管阻力：通过阻断外周血管平滑肌上及受体，使血管扩张、周围血管阻力降低。3抑制RAAS活性：作用于近球旁细
9、胞的受体，可使肾素分泌降低，缓解RAAS活性亢进状态，从而发挥其降压作用。4阻滞心脏p受体：心脏p受体阻滞后可降低心率和减弱心肌收缩力，使心输出量减少，心肌耗氧量降低，延长房室传导时间，从而降低血压。,二、受体阻滞剂的药理学,(三)受体阻滞剂的特点和优势,11和受体的双重阻滞作用：一方面通过1受体阻滞作用使外周血管扩张、血管阻力下降，降低血压，同时防止交感神经张力反射性增加，其扩血管效应具有剂量依赖性；另一方面通过非选择性阻断受体，可减慢心率、抑制心肌收缩力和减少心排血量等。其降压作用在低剂量时主要为受体阻滞所致，高剂量时则主要为1受体阻滞的作用。2心、肾保护作用：通过阻断受体，发挥负性肌力的
10、作用，降低心肌氧耗而保护心脏。还能降低血浆肾素、醛固酮活性，清除和抑制ROS的生成，减轻心、肾组织的纤维化，其抗氧化活性是维生素E的46倍，长期治疗对肾功能无不利影响。对于合并高血压，心力衰竭或存在猝死高危的CKD患者，可提供心、肾保护作用坤。,二、受体阻滞剂的药理学,(三)受体阻滞剂的特点和优势,3抗震颤作用：部分药物(如阿罗洛尔)能改善患者脑血流量，抑制体内氧化震颤素(oxotremorine)，具有抗震颤作用。4在血液透析患者中应用的独特优势：阿罗洛尔等药物具有下列特点：脂溶性高，蛋白结合率高达8090，血液透析不能清除；主要经过肝脏代谢，2肾脏排泄，在血液透析患者中应用不需调整剂量；对
11、于无残余肾功能的血液透析患者，不会诱发或加重高钾血症。,三、受体阻滞剂在CKD治疗中的临床适应证,合理控制血压是慢性肾脏病治疗的最重要的策略之一，受体阻滞剂具有其独特的药理特性及对CKD和心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的双重保护作用，在临床上具有较广泛的适应证。,三、受体阻滞剂在CKD治疗中的临床适应证,(一)合并交感神经兴奋型高血压,1合并慢性心功能不全的高血压：心力衰竭时交感神经兴奋性和活力增强，释放过量的儿茶酚胺，血浆去甲肾上腺素浓度升高，受体阻滞剂能抑制这些过程，改善左室结构和功能，减少心肌耗氧量，抑制儿茶酚胺诱导的脂肪组织中游离脂肪酸的释放，从而达
12、到改善心功能的作用。2合并快速性心律失常的高血压：受体阻滞剂能阻断中枢交感神经活性，降低外周交感神经兴奋性，增强迷走神经的张力，同时减慢心率、稳定心电活动。因此，对于合并快速性心律失常的高血压，其具有有效降压和抗心律失常两大作用。3中青年高血压：年轻患者舒张性(伴或不伴收缩性)高血压的发生往往与体重增加或肥胖及外周血管阻力增加密切相关，而中心性肥胖与血管内皮炎症反应、功能障碍及胰岛素抵抗、交感神经活性显著增强，以及心输出量增加、心率加快、血压升高密切相关，受体阻滞剂是拮抗此类血流动力学状态的较好药物。,三、受体阻滞剂在CKD治疗中的临床适应证,(二)合并糖或脂代谢紊乱的高血压,对于CKD合并肥
13、胖、代谢综合征等存在糖脂代谢紊乱的高血压患者，受体阻滞剂不仅可以清除和抑制氧自由基的生成，还具有改善糖、脂代谢紊乱，减轻动脉粥样硬化病变的作用，且能直接刺激褐色脂肪组织产热，有一定控制体重的作用。,三、受体阻滞剂在CKD治疗中的临床适应证,(三)难治性高血压,常见于糖尿病肾病与透析患者，可能与多种因素有关。如合并肾动脉狭窄可致交感神经传出冲动增加，此类患者不宜使用ACEIARB类药物，受体阻滞剂可以联合应用其他降压药物，起到迅速有效地降低血压、保护靶器官功能的作用。,三、受体阻滞剂在CKD治疗中的临床适应证,(四)其他,1合并缺血性心脏病的高血压：受体阻滞剂能有效地控制心绞痛，改善运动耐量，减
14、少或控制症状性或无症状性缺血发作。硝酸盐类和受体阻滞剂联合应用比单用硝酸盐类更有效。2非杓型高血压：CKD患者的非杓型高血压与交感神经活性增强有关，受体阻滞剂能有效改善交感神经和副交感神经之间的平衡，有效预防非杓型高血压的发生。3合并脑血栓或震颤的高血压：对于合并脑血管疾病的CKD患者，受体阻滞剂(阿罗洛尔)除有效降低血压外，还可提高脑血流量，显著减轻震颤症状。,三、受体阻滞剂在CKD治疗中的临床适应证,(四)其他,4以舒张压升高为特征的高血压：受体阻滞剂可明显扩张外周血管，尤其适用于舒张压升高的CKD患者。5合并左室肥大(1eft ventricular hypertrophy，LVH)或扩
15、张型心肌病(idiopathic dilatedcardiomyopathy，IDCM)的高血压：对于合并LVH及IDCM的CKD高血压患者，受体阻滞剂可降低左室室间隔、室壁的厚度及左室重量指数，改善IDCM患者的左心室功能，并部分逆转左心室结构重塑，减低心血管事件发生率心。,四、受体阻滞剂的用法及用量,1药物种类：目前主要有拉贝洛尔、卡维地洛和盐酸阿罗洛尔。2最大耐受剂量：应考虑患者的年龄、基础血压水平、心率以及全身状况，其中心率是公认的心脏1受体阻滞的有效指标，清晨起床前静息心率为5560次min(不低于55次min)即达患者耐受 剂量。3起始剂量：无论高血压或心功能不全患者，均推荐从14
16、12剂量开始用药，如拉贝洛尔50 mg，卡维地洛31256250 mg，2次d，盐酸阿罗洛尔5 mg，2次d，并根据血压及心脏情况调整。4剂量递增：临床用药应遵循小剂量开始、逐渐加量、缓慢调整的原则，调整速度因人而异。如患者能耐受，一般每隔24周根据患者服药后血压、心率等情况调整用量。卡维地洛最大耐受剂量为50 mgd，盐酸阿罗洛尔最大耐受剂量为30 mgd。剂量调整过程必要时需评估心功能状态。当出现心功能恶化、眩晕、头痛等症状性低血压或心动过缓症状时，需减少药物剂量或停药。,四、受体阻滞剂的用法及用量,5服药时间：受体阻滞剂的药效不受饮食影响，因此，服药时间与用餐无关，可空腹、餐中或餐后服用，但对于合并充血性心力衰竭的患者，推荐餐中服药，以延缓药物吸收，降低体位性低血压的发生。6强调早期及长期应用：对于具备受体阻滞剂适应证的患者，建议尽早服用，早期应用可降低心血管事件的发生率。由于受体阻滞剂短期应用可能使心功能一时性轻度降低，而长期应用则能显著改善心功能，增加左室射血分数，因此一般推荐长期服用。7注意与其他降压药物的合用：受体阻滞剂可与CCB、ACEI、ARB或利尿剂等多种降压药物合用，以达到协同降压、保护靶器官的作用。但需注意不同药物合用后某些作用的叠加，如受体阻滞剂和利尿剂合用时，可能增加体位性低血压的发生率。,
