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1、风湿性疾病的药物治疗,风湿性疾病的药物治疗,非甾体类抗炎药 糖皮质激素 改善病情的抗风湿药,历史的回顾,1942年化学家从肾上腺皮质中提取纯化28种甾体类化合物,其中包括可的松、氢化可的松 1949年Hench 首次报道应用可的松治疗RA，1950年获诺贝尔医学奖 近50年风湿病治疗实践证明：糖皮质激素是最强大的抗炎药物，同时也是把“双刃剑”,糖皮质激素的结构特点,糖皮质激素的合成与分泌,合成部位：肾上腺皮质束状带 正常分泌量：皮质醇1020mg/日 分泌方式：呈脉冲式分泌 分泌规律：具有昼夜节律性,糖皮质激素的分泌调节HPA轴,下丘脑 HPA轴调节GC在基础和应激 (-) 时的释放。(-)
2、应激包括：寒冷、运动、感染垂体 及手术等。ACTH HPA轴对负反馈敏感，长期 负反馈可引起肾上腺皮质萎缩，肾上腺 (-) 钝化下丘脑垂体肾上腺反应，在给予ACTH或在应激情GC 况下，不能分泌足够的GC。,糖皮质激素的药代动力学特点,一、糖皮质激素类药物的吸收与转运,吸收：口服、注射和局部给药吸收都很好。 转运：GC 结合蛋白（80）白蛋白（10） 靶器官游离（10）,二、糖皮质激素类药物的代谢和排除,代谢：部位肝脏方式羟化、氧化、还原和结合 排除：部位 尿中粪便和胆汁方式 肝脏转化后的代谢产物（主要）原形（少量）,三、半衰期和生物效应,对比不同GC药物需考虑的药理因素 消除半衰期：血浆中药
3、物浓度降低一半所需要的时间 效价强度：获得特定效应时的药物浓度 生物活性持续时间：,常用糖皮质激素类药物比较,特殊情况下的药代动力学特点1,肝脏疾病 肝脏疾病可影响强的松向强的松龙转化，但同时亦可减少它的清 除，总的效应是强的松龙的浓度增加。 肾脏疾病 GC在慢性肾功能不全病人中浓度增加。 老年人 肝脏与肾脏对GC的清除与年龄成反比 甲状腺机能亢进 由于吸收减少，肝清除增加，结合及游离的强的松龙浓度均减少。,特殊情况下的药代动力学特点2,妊娠 胎盘可将强的松龙转化为无活性的强的松，母体血 与脐带血强的松龙的浓度之比为10：1；地塞米松 可顺利的通过胎盘，母体血与脐带血药物浓度相似。哺乳 强的松
4、与强的松龙在乳汁中的浓度较低，不到新生 儿内源性皮质醇浓度的1/10。,糖皮质激素的生理作用,一、对物质代谢的影响,对糖、蛋白质和脂肪代谢的影响 1、糖代谢 ：促进糖异生，抑制葡萄糖的利用及氧化分解，促进肝糖输出，使血糖升高、糖耐量异常。 2、蛋白质代谢：促进肝外蛋白质分解，抑制蛋白质合成，造成负氮平衡。 3、脂肪代谢：升高胆固醇，脂肪重新分布,一、对物质代谢的影响,对水盐代谢的影响 1、对离子的影响：贮钠排钾，促进钙磷的排除。 2、对水代谢的影响：促进肾远曲小管及集合管对水的重吸收，引起水钠潴流。,二、对组织器官的影响,对循环系统的影响 1、增强血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性，抑制前列腺素的合
5、成，降低毛细血管的通透性血压升高。 2、增强心肌收缩力。,糖皮质激素的药理作用,抗炎作用 免疫抑制 抗毒素作用 抗休克作用 其他作用,一、抗炎作用,对炎症调节因子的作用 1、刺激脂皮质激素的合成抑制COX-2 前列腺素 2、影响细胞因子的产生抑制炎性细胞因子的产生：IL-1、TNF-、IL-2、INF-IL-3、IL-6促进抑炎性细胞因子的产生：IL-4、IL-10、TGF- 3、抑制黏附分子的表达如ICAM-1、VCAM-1等 4、对其他炎症调节因子的影响：降解缓激肽,抑制iNOS,抑制IL-8、MCP等趋化因子的产生等,一、抗炎作用,对炎症调节细胞的影响细 胞 作 用 嗜中性粒细胞 促进其
6、从骨髓释放，减少凋亡延长生存时间，减慢在血管内的迁移及向炎症部位的运输造成数目增加，但 吞噬作用和杀菌活性不变。 单核/巨噬细胞 循环及炎症部位数目减少，吞噬作用和杀菌作用降低，抑制抗原提呈，减少细胞因子和花生四烯酸的释放。 淋巴细胞 数目减少，移动减少，抑制其增殖和激活， 对Ig的合成 影响不大。 嗜酸性粒细胞 增加凋亡，数目减少。 嗜碱性粒细胞 数目减少，抑制迁移，减少组胺、白三烯等介质的释放。,二 、免疫抑制作用,抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原； 抑制抗原抗体反应，阻抑肥大细胞脱颗粒及介质的释放； 抑制成熟淋巴细胞DNA和蛋白质合成，干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖； 大剂量GC对抗体生
7、成细胞有抑制作用，减少自身免疫性抗体的产生； 阻碍多种补体成分附着于细胞表面。,三、抗毒素及抗休克作用,提高机体的应激能力 改善循环灌注不良 稳定溶酶体膜 减少内源性致热源的释放,四、其他作用,对血液及造血系统的作用：刺激骨髓造血功能，使红细胞和血红蛋白含量增加，缩短凝血时间； 对生长发育的作用： 对骨骼的影响： 对神经、精神行为的影响,糖皮质激素抗炎及免疫抑制 作用机制,一、基因水平的调控,直接转录调控：GC 与靶细胞胞浆中的GR结合 形成激素-受体复合物 进入细胞核与GC反应元件结合 促进或抑制靶基因的转录。 1、激活抗炎蛋白的基因转录：IL-10、IL-1受体拮抗剂等； 2、抑制炎症相关
8、蛋白的基因转录：TNF-、GM-CSF、IL-1、IL-6、IL-11；MIP、IL-8；ICAM-1、VCAM-1；iNOS、COX-2等。,一、基因水平的调控,间接转录调控GC-GR复合物作用于转录因子，影响转录因子的活性，对炎症基因的转录进行调控。 1、抑制NF-B的激活； 2、抑制AP-1的活性。,一、基因水平的调控,转录后水平的调控在炎症蛋白翻译时通过降低mRNA的稳定性，减少炎症蛋白的合成。如TNF-、GM-CSF、COX-2的调节都可以在转录后水平进行。,二、非基因水平的调控,非受体依赖机制：主要通过调节细胞质内钙离子信号及Na+/H+，稳定胞质的PH值来实现的，只有激素用量超过
9、相当于泼尼松200mg时，GC才通过这种机制发挥快速作用。 经典受体依赖而非转录机制：对eNOS、EGF激活及对磷脂酶A2快速抑制通过此种机制实现。 非经典受体依赖机制：通过于胞膜受体（mGR)结合而发挥作用，RA、SLE患者单核细胞、B淋巴细胞mGR。,糖皮质激素在风湿病中的应用原则,糖皮质激素的给药原则,严格掌握适应征 注意禁忌症 适当的疗程 合理的给药时间及给药方法 适当的种类 合适的剂量,适应证,一、首选激素治疗的CTD有 SLE 成人Still病 PM/DM 风湿性多肌痛（PMR） 大动脉炎 复发性多软骨炎,适应证,二、主要用激素治疗的CTD有 硬皮病 血管炎（如：WG、PAN等）
10、混合性结缔组织病（MCTD）,适应证,三、可用激素治疗的CTD 有 RA AS BD SS合并脏器受累 纤维肌痛综合征（FS）,禁忌证,绝对禁忌证 1、既往病史中有对激素严重过敏反应； 2、抗生素不能控制的严重感染性疾病。 相对禁忌证 1、糖尿病； 2、高血压； 3、结核感染； 4、银屑病； 5、精神病史； 6、活动性溃疡,糖皮质激素的疗程,大剂量冲击 短程疗法 中程疗法 长程疗法,大剂量冲击,用于抢救危重病人如狼疮危象等 冲击疗法的3Ls原则： 不要太晚 不要太低（剂量） 不要太长（时限） 用法：0.51g甲强龙稀释于100250ml生理盐水中缓慢静脉滴注（至少60min)，连用3天。 注意
11、事项：严密观察心血管症状。,短程疗法,适用于中毒症状较重，机体过敏反应较强，可造成严重器质性损害者。如结核性胸膜炎、剥脱性皮炎等。 疗程：约为1个 月。,中程疗法,适用于某些病程较长，病变广泛伴多器官损害的疾病。如急性风湿热等。 疗程：不超过23个月,长程疗法,适用于反复发作性、累及多器官的慢性疾病。例如SLE、PM/DM等 剂量的大小主要根据病情而定。 疗程：需半年至一年，甚至更久。治疗时间要以病情得到控制为准。,糖皮质激素的疗程,方 法 疗 程 减 量 冲击疗法 35天 可以突然停药 短程疗法 约为1个月 治疗时间10d可以突然停药 中程疗法 不超过23个月 分治疗阶段和减量阶段 长程疗法
12、 半至一年或更久 分治疗阶段减量阶段和维持阶段 注：因激素的治疗目的不同，疗程长短不一，原则是俞短俞好。,给药时间及方法1,1 每日给药法多用于风湿病的初始治疗，每日晨间6-8时一次口服。 2 分次给药法多用于急性期重症病人或每日给药不能控制的病人，一日多次给药可达到最佳的抗感染和控制病情活动的效果，一般每日总量分为23次口服，病情稳定及剂量撤减后，可以调整为每日晨顿服。,给药时间及方法2,3 隔日给药法多用于需糖皮质激素维持治疗的慢性病例，将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予，常用药物：中效制剂如泼尼松或泼尼松龙。 4 间歇给药法适用于慢性疾病经系统用药治疗，病情已获控制而仍需糖皮质激素巩
13、固治疗者，可每周服34天（剂量相当于一周总量），停药43天。不同给药方法对HPA轴的抑制程度：一日多次给药每早单剂量给药隔日给药。,药物种类的选择,药物选择原则 患者的病情 药物的抗炎作用 水钠潴留作用 与受体的亲和力 药代动力学特点 对HPA的抑制程度 价格和剂型 理想的药物：作用时间长、疗效好、副作用相对较轻的制剂。,糖皮质激素抗炎作用比较,糖皮质激素的水钠潴留作用,药 物 水钠潴留作用 潴钠 氢化可的松 2 高血压 强的松 2 水肿 强的松龙 1 心力衰竭 甲强龙 0 排钾 倍他米松 0 肌无力 地塞米松 0 代谢性酸中毒,糖皮质激素与蛋白的结合作用,GC 转运蛋白 白蛋白氢化可的松 100 100 强的松 6 68 强的松龙 58 61 甲泼尼龙 100 地塞米松 100,糖皮质激素与受体的亲和力,GC 受体亲和力氢化可的松 100强的松 5强的松龙 220甲强龙 1190倍他米松 710地塞米松 540,
