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1、受体阻滞剂 在冠心病治疗中作用和地位新认识,解放军福州总医院心内科罗助荣,“-blockers were the greatest breakthrough when it comes to pharmaceuticals against heart illness since the discovery of digitalis 200 years ago ”,“自从200年前发现洋地黄以来，-受体阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大的突破”,The Nobel Price,1988年 Sir James Black 因此而获得诺贝尔医学生理学奖,-阻滞剂在心血管事件链的每个阶段 都能发挥有效的
2、治疗作用,危险因素,动脉粥样硬 化和LVH,心梗,心肌重塑,左室扩张,CHF,心脏疾病 终末期,死亡,MAPHY UKPDS,ISIS 1 BHAT ect.,CAPRICON,MERIT-HF CIBIS,COPERNICUS,受体阻滞剂作用贯穿心血管疾病进展,Brent M. Egan,et al.J Clin Hypertens. 2005;7:40916,b阻滞剂在心血管疾病中的全面保护作用,高血压 冠心病 心力衰竭 快速性心律失常 肥厚性心肌病 扩张型心肌病 夹层动脉瘤,洋地黄中毒 QT延长综合症 二尖瓣脱垂 甲亢 B亢 心肌桥 妊娠合并HP或HF 非心脏围手术期,目 录,受体阻滞剂
3、的药理作用 受体阻滞剂应用情况 受体阻滞剂在冠心病治疗中的应用稳定性心绞痛(SA)不稳定性心绞痛(UA)/非ST抬高心肌梗死（NSTEMI)ST抬高心肌梗死(STEMI) 受体阻滞剂临床应用的选择,(Partial Agonist activity), - 受体阻滞剂作用模式图,-受体接受刺激,-受体被阻断,内在拟交感作用,儿茶酚胺,b受体阻滞剂,肾上腺素能受体亚型的分布与效应 （ Cruickshank JM. Eur Heart J 2000, 21(5):354-64 ）,-受体阻滞剂的分类,主要分三大类- 高度心脏选择性的 1 - 受体阻滞剂（metoprolol bisoprolol
4、 atenolol ）选择性为剂量依赖，大剂量使用将使选择性减弱或消失。但有些阻滞剂具有微弱的激活反应称之为内在拟交感活性，能同时刺激和阻断肾上腺素能受体 - 非心脏选择性的 - 受体阻滞(propranolol sotalol )竞争性阻断1和2肾上腺素能受体 - 兼有 、 - 受体阻滞剂 (carvedilol labetalol)具有外周扩血管活性，介导机制为阻断1肾上腺素能受体或激活2肾上腺素能受体或与肾上腺素能受体无关的机制（如布新洛尔、萘比洛尔）,阻滞剂亦可分为脂溶性和水溶性 脂溶性阻滞剂（如美托洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔）可迅速被胃肠道吸收，并在胃肠道和肝脏被广泛代谢（首过效应），
5、口服生物利用度低（10%30%），半衰期短(1-5h)，当肝血流下降（如老年、HF、肝硬化）时药物容易蓄积。脂溶性药物较易进入中枢神经系统，中枢不良反应多,肾功损害不需间量水溶性阻滞剂（如阿替洛尔）胃肠道吸收不完全，以原型或活性代谢产物从肾脏排泄；与其他肝代谢药物无相互作用，甚少穿过血脑屏障中枢不良反应少，当肾小球滤过率下降（老年、肾功能障碍）时，半衰期延长 (6-21h) 水酯双溶性阻滞剂（如比索洛尔）胃肠道吸收率90%以上，首过效应10%以下，口服生物利用度高（80%90%,“ACEI/ARB/利尿剂存在类效应,它们的作用机制和副反应存在一致性；同样明确的是,受体阻滞剂和CCB存在较大的异
6、质性,不同药物差异很大”,2007年AHA治疗高血压防治缺血性心脏病的声明 -不同受体阻滞剂差别很大,Clive Rosendorff et al. Circulation. 2007;115;2761-2788.,-受体阻滞剂的药理学差异,三种主要差异- 心脏选择性（1）- 脂溶性- 内在拟交感活性（ISA）这些差异可表达为死亡率的高低- 亲脂性 / 心脏选择性 / 无ISA,交 感 激 活,b1受 体,b2受 体,a1受 体,心肌细胞死亡 心肌纤维化 细胞凋亡 心室肥厚,Metoprolol Bisoprolol,Propranolol,Cavidelor,受体阻滞剂的药理作用,心室重构,
7、阻滞剂：有效改善心肌缺血,*冠脉窃血：缺血区血流通过侧枝循环倒流至非缺血区,Fox K, et al. Eur Heart J. 2006;27(11):1341-81.,有效 b1-阻滞的特点 心率是公认的 b1-阻滞的指标 增量方法：从起始剂量每隔12周上调，直到心率达标（清晨静息心率减慢到5560次/分） 长期用药后的撤药方法（特别是CHD者）：从全量减半后，至少维持10天 口服后收缩压迅速降低（几小时几天），舒张压降低较晚出现， 约 23 周后取得稳定效果 通常没有“逃逸现象” （Drugs 1986, 31:376-429）,Prichard BNC, et al. Blood Pr
8、essure 2001, 10:366-386,1选择性受体阻滞剂的优势,治疗效益更确切 降压/抗心绞痛/心肌梗死/心力衰竭主要靠阻滞1受体不良反应更少见 不影响糖代谢：安全用于合并糖尿病的患者 不影响脂代谢 不增加气道阻力：合并慢支、肺气肿的患者安全性更高 对外周血管阻力影响小,目 录,受体阻滞剂的药理作用 受体阻滞剂应用情况 受体阻滞剂在冠心病治疗中的应用稳定性心绞痛(SA)不稳定性心绞痛(UA)/非ST抬高心肌梗死（NSTEMI)ST抬高心肌梗死(STEMI)受体阻滞剂临床应用的选择,冠心病使用情况 1998年对全国县级和县级以上有代表性医院的问卷调查结果表明，AMI急性期阻滞剂使用率仅
9、43.0%；50.0%医师是在入院后数日，甚至12周后才开始用阻滞剂。15.0%医师认为AMI用阻滞剂无效甚至有害。AMI出院后的二级预防用药中，阻滞剂使用率仅35.3%。 2005年对我国12家3级甲等医院急性冠状动脉综合征（ACS）所做的调查，结果发现在住院的ST段抬高MI患者中，阻滞剂使用为62.7%74.5%，而非ST段抬高MI和不稳定性心绞痛患者中，使用率分别为80%和65.0%70.0。 包括许多社区医院的我国GRACE调查（2001年）中ST段抬高MI患者的阻滞剂使用率为81.0%，在规模较小的社区医院中阻滞剂使用率为62.7%74.5%，显然不及国外的社区医院。,心力衰竭200
10、0年心功能、级患者阻滞剂使用率仅为26.3%，虽较20世纪80和90年代显著增长，使用仍不够 2002年对上海12家医院1980、1990和2000年3个时间断的住院HF患者作回顾性调查表明，阻滞剂的使用率都很低，分别为6.8%，5.7%和25.0% 2006年对基层医院内科医师的问卷调查显示，慢性HF患者阻滞剂使用率仅40.0%，而达到目标剂量的使用率只有1.0%边远地区基层医院目标剂量阻滞剂使用率几乎为零 高血压 2004年所做调查情况表明，各级医生最常用的降压药排序，阻滞剂列第5位，作为抗高血压药使用率仅2.0%,我国现状：,与国外同道相比，阻滞剂的临床应用 使用率偏低 剂量偏小 差距明
11、显,分析原因,阻滞剂是负性频率药，患者用药后心率会下降，会不会越来越慢，甚至心律失常等更严重问题，造成临床医生的恐惧 阻滞剂对2的阻滞会影响糖脂代谢，用药后血糖升高、胰岛素水平变化，甚至掩盖低血糖反应 医患对阻滞剂的益处没有充分认识,目 录,受体阻滞剂的药理作用 受体阻滞剂应用情况 受体阻滞剂在冠心病治疗中的应用稳定性心绞痛(SA)不稳定性心绞痛(UA)/非ST抬高心肌梗死（NSTEMI)ST抬高心肌梗死(STEMI) 受体阻滞剂临床应用的选择,冠心病：全球主要的疾病负担,WHO预计2020年冠心病将占全球疾病负担5.9%，仍为全球最大的疾病负担 1 冠心病占心源性猝死的潜在病因的比例高达62
12、% 2,1. Sleight P. Am J Cardiol 2003;92:4N-8N. 2. Zheng ZJ. Circulation 2001;104:2158-63.,冠心病的分类,冠心病可分为稳定性冠心病和急性冠脉综合征（ACS）两大类型： 前者包括稳定型劳力性心绞痛和有（或无）症状的陈旧性心梗（MI） 后者包括ST段抬高的心梗、ST段不抬高的心梗，以及不稳定型心绞痛,受体阻滞剂治疗冠心病的机制,受体阻滞剂有益于各种类型的冠心病患者： 通过降低心肌收缩力、心率和血压，使心肌耗氧量减少；同时延长心脏舒张期而增加冠脉及其侧支的血供和灌注，从而减少和缓解日常活动或运动状态的心肌缺血发作，
13、提高生活质量 可缩小梗死范围，减少致命性心律失常，降低包括心脏性猝死在内的急性期病死率和各种心血管事件发生率 长期应用可改善患者的远期预后，提高生存率，即有益于冠心病的二级预防,阻滞剂：欧美最新权威指南强力推荐， 冠心病长期治疗的基石,1. Gibbons RJ, et al. Circulation. 2003 Jan 7;107(1):149-58. 2. Fox K, et al. Eur Heart J, 2006, 27:1341-81 3. Anderson JL, et al. J Am Coll Cardiol 2007; 50: e1157 4. Bassand JP, et
14、 al. Eur Heart J, 2007;28: 1598-1660,阻滞剂：中国的指南强力推荐， 冠心病长期治疗的基石,1. 心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会.中华心血管病杂志. 2007;35(3):195-20. 2. 心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会.中华心血管病杂志. 2007;35(4):295-304.,2009中国受体阻滞剂在心血管疾病中应用的专家共识 -冠心病长期治疗的基石,稳定性冠心病患者应用受体阻滞剂为类推荐、B级证据,伴陈旧性MI、心力衰竭或高血压者应优先使用(类推荐、A级证据),首选1受体阻滞剂,口服从小剂量开始,逐渐递增。 急性冠脉综合征患者
15、应口服1受体阻滞剂如美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔(类推荐、B及证据)。静脉制剂(主要为美托洛尔注射剂)适用于较紧急或严重的情况,如急性前壁MI伴剧烈胸痛或高血压患者(a类推荐、B级证据),以及不稳定型心绞痛和非ST抬高型MI伴难以控制的胸痛或高血压患者。 所有的冠心病患者均应长期口服受体阻滞剂(类推荐、A级证据);早期因禁忌证未能使用者,出院前应再评估,以便应用受体阻滞剂进行二级预防(类推荐、C级证据)。,循证医学证据,受体阻滞剂是治疗稳定性冠心病的基石 临床研究表明，受体阻滞剂控制运动引起的心绞痛极为有效，可改善运动耐受性，减少或抑制有症状和无症状的心肌缺血事件 受体阻滞剂和钙拮抗剂控制心肌
16、缺血的疗效相仿 受体阻滞剂和硝酸酯类药物联用的效果优于两者单用 受体阻滞剂可以和二氢吡啶类药物合用，但与维拉帕米或地尔硫卓合用会增加心动过缓和房室阻滞的风险,循证医学证据,受体阻滞剂资料汇总项目对有心绞痛病史的亚组所做的分析表明1，受体阻滞剂使死亡率明显降低；一些随机对照研究的结果也肯定了受体阻滞剂对无心梗史或高血压的稳定型心绞痛患者的有益作用 因此有理由推论：该药具有预防死亡、特别是预防心源性猝死和心梗的作用，既往无心梗情况下也是如此,1、The beta-blocker pooling project research group. Eur Heart J 1988;9:816.,美托洛尔有效降低稳定性心绞痛发作,Bongers V, Sabin GV. Clin Drug Invest. 1999; 17(12): 103-110.,
