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1、1,恶性肿瘤生物治疗 分子靶向治疗的临床应用和展望,Renjianhua2010.10sz,2,人类对于恶性肿瘤的治疗已接近两个世纪，许久以来，人们希望能攻克肿瘤，拯救生命。迄今为止，肿瘤的治疗在延长患者生命，提高生存质量上确实有了长足的进步。恶性肿瘤的治疗方法发展至今，已构成了肿瘤外科学、肿瘤放射治疗学、肿瘤化学治疗学、肿瘤生物治疗学现代肿瘤治疗学的四大支柱。,3,一、生物治疗及在肿瘤综合治疗中的地位 生物治疗是上世纪80年代以来随着细胞生物学、分子生物学、肿瘤免疫学、生物工程学及生物工程技术的进展而发展形成的一种支柱性治疗手段，它是指应用现代生物技术及其产品直接或者间接的抑瘤或杀瘤的全新治
2、疗方法。,4,生物治疗的概念是在免疫治疗的基础上延伸来的，免疫治疗是生物治疗的一部分。 生物治疗之所以称之为支柱疗法是因为它的有效性、普及性，在肿瘤的治疗中，任何一种治疗过程几乎都有生物治疗的参与，或者生物治疗作为主要的治疗手段，因此它还具有不可替代性。,5,生物治疗属内科治疗的范畴，它与同属内科治疗的化疗有着明显的区别：,6,1、用药本质的不同：所有的化疗药物都是化学药物，而生物治疗所用的是具有很强的生物反应调节作用的生物药物，即大多数是体内存在的生理物质，利用高技术研发的生物物质或生物制剂来直接或间接地杀灭肿瘤细胞的同时，最大限度的减少对身体的伤害。,7,2、化疗药物对肿瘤的作用是直接的，
3、如抑制肿瘤生长或细胞毒作用，而生物治疗通常是通过机体自身的免疫系统或其他系统间接作用实现的；,8,因此，多数生物治疗的效果在不同程度上依赖患者本身的生理状况及免疫基础，所以，在肿瘤治疗的过程中，有效的保护和加强自身的免疫功能，强烈的关系到肿瘤患者的远期疗效。,9,3、化疗药物无严格的肿瘤针对性，而生物治疗药物具有很强的靶向性，因此其副作用远远小于放化疗。到目前为止，只有生物治疗具有严格的靶向性和病因指向性，这正是理想的肿瘤治疗所追求的终极目标。,10,由于生物治疗靶向性强，不伤及人体正常组织细胞，因此生物治疗更适用于晚期或身体素质差，基础性疾病多，不能接受手术放化疗以及降期治疗的患者；,11,
4、随着维持治疗、整体治疗的观念越来越被认可，生物治疗由于对机体副作用少，应用于术后或者放化疗结束后的患者，可以修复机体免疫功能，清除残余癌细胞，巩固治疗效果；当然也是维持治疗，整体治疗，提高生活质量，长期生存的最佳选择。,12,二、肿瘤生物治疗的常用方法 1、肿瘤细胞因子治疗 这一类治疗常用的有：干扰素、白介素、胸腺肽等。这类细胞因子可以激发机体整体免疫功能的加强，同时也可以激发机体特异性抗肿瘤免疫功能的加强，,13,有些细胞因子还有直接的抗肿瘤效应，因此细胞因子的作用是多层面的，它们的免疫调节作用通常无选择性，所以可以作为辅助治疗，用于肿瘤治疗的各期，也可以用于康复期长期维持治疗。,14,2、
5、肿瘤抗血管治疗的药物 恶性肿瘤夺取营养，依赖多而杂的微血管。没有微血管的再生，肿瘤最多只能长到12mm大小，血管再生除了可以为肿瘤生长提供营养外，血管内皮细胞，还能分泌一种刺激肿瘤生长的物质。,15,早在上世纪70年代就已开始寻找这种能抑制血管内皮生长的物质，从而破坏肿瘤血管，阻止肿瘤生长。目前报道的已发现的该类物质有10余种，而2006年我国已批准在临床使用的该类的药物有：阿瓦斯丁、国产的恩度等。,16,阿瓦斯丁通过中和血管内皮生长因子，阻断它和血管内皮细胞上的受体结合，无论是单独或与其它化疗药物结合Avastin可减少肿瘤血管生成。使肿瘤组织无法获得所需的血液、氧和其他养分而最终“饿死”，
6、以达到抗癌功效。,17,抗血管生成治疗是一种长期治疗，且无常规化疗药物所见的耐药性及明显的毒副作用，这对肿瘤患者抗复发转移的治疗，是一种新的希望。 目前，阿瓦斯丁已作为一线药物治疗转移性结肠癌；用于HER2阴性的转移性乳腺癌等。,18,3、抗体与抗体介导的治疗 1997年以来，几种人源化单克隆抗体药物的上市与临床应用，为肿瘤的生物治疗打开了极佳的前景。抗体治疗是真正意义上的治疗，而之前的免疫治疗多是通过免疫调节增强机体抗肿瘤的作用；,19,抗体具有极强的靶向性，这是任何方法无法比拟的。肿瘤在发生的过程中已有了结构和生物学行为的变化，可以区别于正常组织，这是抗体特异治疗的基础。抗原抗体结合阻止肿
7、瘤生长，达到抗肿瘤的效果。,20,随着人源化抗体制备技术的进步，抗体的治疗优势逐步体现出来。抗体本身就是人体内的正常蛋白质，人源化的抗体更没有明显的副作用，可以长期使用。,21,目前临床上已对几十种肿瘤开展了单克隆抗体药物的治疗，已使用的该类药物有：美罗华：主要用于B细胞淋巴瘤；赫赛汀：主要用于治疗乳癌；,22,4、表皮生长因子受体-酪氨酸激酶( EGFR-TK)拮抗剂：治疗非小细胞肺癌的易瑞萨、特罗凯等。,23,5、肿瘤治疗中的生物支持疗法 由于放化疗治疗的同时必然会对正常组织带来损伤，特别是造血系统及免疫系统的损伤，所以，在治疗时没有生物支持疗法的常规应用很难达到彻底或根治的目的；,24,
8、放化疗由于其毒性反应也不能选择用于维持治疗，因此，生物支持疗法极其普遍的应用于肿瘤治疗各阶段。用于减轻副作用，提高治疗效果，延长患者生命，提高生存质量。,25,经常使用的有：日达仙、香菇多糖及灵芝等极品的中药，特别是一些口服制剂应用方便，符合药物经济学的要求，因此被大多数病人广为采纳，也取得了较好的抗病效果。,26,三、分子靶向治疗在肿瘤的临床应用和展望 恶性肿瘤的治疗出现过两次飞跃。第一次是1890年Halsted（霍尔斯特德）提出肿瘤根治术的概念，第二次是20世纪70年代Fish将化学治疗整合于根治术。此后恶性肿瘤治疗徘徊不前。,27,20世纪后期，人们开始应用系统生物学的观点来研究肿瘤，
9、认识到肿瘤是一种多因素参与、多步骤发展的全身性、系统性疾病。,28,癌症相关基因异常引起肿瘤基因组稳定性丧失，进而导致肿瘤细胞出现异常生物学行为，如逃避凋亡、无限复制的潜能、血管生成、侵袭及转移和免疫逃逸等。,29,因此，癌症治疗观念也发生了根本性的改变，即由经验科学向循证医学、由细胞攻击模式向靶向性治疗模式转变，出现了分子靶向治疗。分子靶向治疗，是肿瘤治疗领域的里程碑。,30,分子靶向治疗在本质上有别于传统的化疗。化疗的缺点在于缺乏对正常细胞和肿瘤细胞的选择性，药物的毒副反应限制了治疗强度和频率，又存在耐药问题，故使大多数患者的治疗难以为继。,31,与之相反，分子靶向治疗针对肿瘤具有高选择性
10、、低毒性和高治疗指数，可长期用药，从而有可能使恶性肿瘤转化为一种类似于高血压、糖尿病的慢性病。,32,分子靶向治疗可以分为两大部分： A.分子靶向药物治疗 B.器官水平实体瘤靶向治疗（略 （一）、分子靶向药物在肿瘤治疗中的临床应用和展望 根据药物的作用靶点和性质，可将主要分子靶向治疗的药物分为以下几类：,33,表皮生长因子受体-酪氨酸激酶( EGFR-TK)拮抗剂,属小分子化合物： 格列卫，易瑞沙(Iressa,)；特罗凯（ Tarceva）；,34,特罗凯(Tarceva) 2002年9月,美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案。最新研究成果表明，特罗凯单独
11、或者联合一线化疗药物治疗细胞分子标志物阳性的肺腺癌患者，治疗效果很明显。,35,特罗凯对头颈部肿瘤和卵巢癌也有效；联合化疗治疗胰腺癌的III期临床试验研究正在进行之中；在欧洲进行了特罗凯联合健择+顺铂治疗非小细胞肺癌的III期临床试验研究；在美国也进行了特罗凯联合泰素+卡铂治疗非小细胞肺癌的III期临床试验研究。,36,格列卫用于慢性粒细胞性白血病患者有效率达100%，对Ph阳性的急性淋巴细胞性白血病缓解率也高达70%，格列卫还对胃肠道恶性间质细胞瘤(GIST)患者的疾病控制率达80%90%；对化疗和放疗高度拮抗的恶性胶质瘤(最常见的脑肿瘤)可能有效。,37,2、多靶点药物的问世 由于大多数实
12、体肿瘤都是多靶点、多环节的调控过程，阻断一个受体或靶位不一定能阻断所有细胞信号传导。多靶点药物代表了肿瘤靶向治疗药物新的发展方向。,38,2006年美国FDA批准了新型小分子多靶点药物索拉非尼上市。2007年ASCO年会上，报道了索拉非尼可改善晚期肝癌患者生存，这被誉为晚期肝癌治疗上的一个突破性进展和里程碑，真正开创了肝癌靶向治疗的新时代。,39,索拉非尼也可以使晚期肾透明细胞癌患者从治疗中获益，该药的出现是肾癌治疗领域中的一个重大进展。由此，新一代的多靶点靶向药物进一步推动了肿瘤分子靶向治疗的发展进程。,40,3. 针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体，抗EGFR的单抗，抗HER2的单抗： 如
13、西妥昔单抗（爱必妥）；对EGFR过度表达，KRAS基因野生型的患者，显示只要阻断了EGFR,就能重新获得对化疗的敏感性,提高了5-Fu治疗后失败的结肠癌患者的获益率，EGFR抑制剂在一线联合方案的使用有可能效果会更好。,41,针对HER2强阳性的乳腺癌患者，抗体赫赛汀与阿霉素和紫杉醇均有协同抗癌作用,而赫赛汀与紫杉醇的协同作用更为明显提高疗效。,42,美罗华单独用于低度恶性B细胞淋巴瘤的治疗及与化疗联合用于恶性度高的B淋巴瘤的治疗。 4. 抗肿瘤血管生成的药物 ：阿瓦斯汀和内皮抑素恩度等。,43,5、中药及中药复方制剂 它们可能具有“多靶作用”，即复方中多种成分以低于它们某一单体治疗剂量进入人
14、体后，有选择地反复作用于某种疾病的多个直接靶点（治标）和间接靶点（治本），从而达到治疗疾病的目的。,44,因此中医药与手术、放疗、化疗等局部杀灭方法最大的不同是强调整体调节，充分调动机体的防御及免疫监视机制，发挥多层次、多环节、多靶点的综合调节作用，从整体调节机体脏腑、经络、阴阳、气血功能，做到“正气内守”，通过自身调节，“泻其有余，补其不足”，达到“阴阳平复”。,45,中药的这种调节作用有可能抑制肿瘤及肿瘤术后亢进的促血管生成因子，恢复其与抑制因子之间的平衡，抑制肿瘤血管生成，从而有助于减少肿瘤组织局部血供，通过缺血、缺氧等饥饿方式限制肿瘤的增殖并阻断其入血扩散的途径，消除术后残留癌细胞生存
15、及转移的环境，消灭残存的癌细胞，防止肿瘤的复发和转移。,46,（二）、分子标志物指导个体化靶向治疗 分子靶向治疗药物，推动了恶性肿瘤治疗的进展。但是，决定恶性肿瘤治疗的复杂性在于，恶性肿瘤在分子水平存在高度异质性，肿瘤基因组稳定性丧失后使细胞向不可预测的方向演化。,47,生物信息学技术的进步，使得临床可以在基因结构和表达水平对肿瘤细胞进行精确分类(分子分型)，以分子标志物指导个体化靶向治疗，提高治疗的准确度，不能不说这是恶性肿瘤治疗上的又一进步。,48,例如：个体化治疗使肺癌的诊断与治疗有了长足的进步。在肺癌的个体化治疗研究上，许多学者作了详尽的研究。同是非小细胞性肺癌腺癌，由于基因检测结果不
16、同，药物选择有较大的差异。同样结肠癌的靶向药物也取得了个体化治疗的重大进展。,49,2009年ASCO年会中，日本研究者和中国吴一龙教授公布了一项期随机对照临床研究的详细结果：对高度选择（非吸烟的亚裔腺癌）的患者使用易瑞萨单药进行一线治疗，与紫杉醇/卡铂化疗比较可降低疾病进展风险；,50,进一步根据分子标志物，受体检测治疗研究结果显示，表皮生长因子受体（EGFR）突变患者接受易瑞萨治疗的无进展生存率显著优于化疗，而野生型EGFR患者使用易瑞萨则疾病进展风险反而增加。,51,EGFR突变检测阳性的患者易瑞萨治疗的有效率达71.2%,EGFR野生型患者易瑞萨治疗有效率却低至1.1%；EGFR突变阳性患者紫杉醇/卡铂化疗有效率为47.3%,野生型患者则为23.5%。,52,因此，如何选用一线靶向药物的前提是如何更准确、方便、有效的筛选出EGFR突变，这是一线治疗临床获益的基本保证。对EGFR突变状态不明的患者盲目使用靶向药物，会增加EGFR野生型患者的疾病进展风险。,
