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1、大数据时代中医药临床试验方案设计展大数据时代中医药临床试验方案设计展 望望摘要：临床试验方案是证实科学研究内容真实有效的载体。科学的研究方法、合理的试验设计以及正确的疗效评价是合格的临床试验方案的基础和前提。然而，纵观国内中医药相关临床试验方案设计，在试验设计方法、循证医学及临床流行病学应用、医学伦理设计等诸多条目上存在问题。该文从上述问题出发，以中药治疗膝骨关节炎临床研究方案为例，阐述相关内容并进行深入思考。同时，该文以大数据时代为背景，结合目前中医药发展遇见的瓶颈和未来发展趋势，就如何有效地利用信息化、科学化和多样化的数据库展开讨论，为有志于发展中医药事业的临床和科研工作者提供启迪。关键词
2、：中医药；临床试验；方案设计；大数据；膝骨关节炎在国家和政府的大力支持下，中医药事业已在近年来取得了长足的进步与发展。大数据时代的到来，给予了中医界人士更多的启示与机会去审视并革新已有的中医药研究思维，洞见中医药学术规律特征，预测中医药学术未来发展趋势1。其中，中医临床试验方案设计的科学性和规范性，是将中医药推向世界舞台的关键力量。笔者通过阅读大量相关文献及亲身参与相关课题研究，逐渐发现国内中医药相关临床试验设计存在不同程度的缺失与纰漏。本文将以笔者亲身参与的中药治疗膝骨关节炎（Kneeosteoarthritis，KOA）临床试验研究方案为例，就当前中医药临床实验设计存在的相关问题进行总结，
3、并结合当前大数据发展趋势，对比传统的随机对照试验（Randomizedcontrolledtrial，RCT）和新兴的真实世界研究（Realworldstudy，RWS） ，对中医药未来发展提出自己的见解。1 临床试验方案设计存在的问题临床试验方案是描述临床试验的背景、理论基础、目的、设计、方法和组织，包括统计学分析、试验执行和完成条件的文件2-3。临床试验方案是临床试验研究成败的关键，也是控制临床试验实施的标杆。笔者通过查阅文献，发现当前中医药相关临床试验方案在随机对照和盲法运用、样本量估算、安慰剂应用、伦理设计、疗效评价和试验方案注册等方面存在问题。随机对照和盲法RCT 是评价干预措施有效
4、性的“金标准”4。毛兵等5根据 Cochrane 手检指南手检中国中西医结合杂志等 13 种中医药期刊发表于 1999XX 年的文献，发现 RCT发表数量所占百分比即使逐年提高，但也只在 XX 年达最高占比%。检索 XX 年在 PubMed 发表的随机对照试验，123 篇中医药文章仅占总数 18692 篇的%6。同时，很多研究者错误的理解“随机”概念，如孙元莹等7在肾衰 3 号治疗难治性肾病综合征 67 例临床观察一文中随机将 97 例受试者分为治疗组 67 例和对照组 30 例，而作者并没有解释其中原因，很难让读者相信试验的真实性。与此同时，随机对照试验只有配合盲法才能减少试验中的选择性偏倚
5、，盲法是控制偏倚的重要措施8。然而，我国中医药 RCT 盲法的使用还存在很多问题9，如盲法使用率低，盲法报告不规范、不完整，盲法的设计难以判断，不重视评估盲法的实施。盲法使用和描述的缺失势必会造成试验方案设计质量的下降10。样本量的估算样本量的估算是临床试验方案设计中的重要问题。样本量估算是在保证科研结论具有一定可靠性条件下，确定最少的观察例数11。准确的样本量估算不但可以提高临床试验结论的可靠性和准确性，还可以很大程度上避免临床试验造成的资源浪费。目前造成中医药临床试验方案样本量估算步骤缺失或计算不准确的原因可能归因于研究者对样本量估算的意义了解不深刻和样本量估算所用公式中一些数值指标概念模
6、糊。安慰剂的应用安慰剂是一种剂型、大小、颜色、气味、口感等与试验用药相同的模拟药物而并非是真正的药。安慰剂对照临床试验的本质就是回答药物是否真实有效的试验12。XX年，美国食品与药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）在新药研究中指出：随机、双盲、安慰剂研究得到的临床证据等级是最高的13。然而，国内中医药临床试验中安慰剂的使用情况不容乐观。武胜萍等14回顾了中国近 30 年临床研究中安慰剂的应用现状，从纳入的 301 篇文献中统计发现临床研究中对相关安慰剂内容描述甚少。王琼等15的检索结果与前者一致。伦理设计在受试者法律意识和自我保护意识增强和反安慰剂效应等
7、概念逐渐被研究者熟知并重视的今天，临床试验中包括知情同意书的签署和伦理委员会的伦理审查在内的伦理设计显得尤为重要。伦理设计是所有临床试验必不可少的部分。伦理设计应遵循赫尔辛基宣言 人体生物医学研究国际伦理指南和我国药物临床试验质量管理规范的原则，使受试者的尊严、权力、安全和健康得到保证。高亚等16采用 Berdeu 量表对 17 本中医药大学学报发表的随机对照试验伦理学质量进行评价，发现 959 篇 RCT 试验中，安慰剂伦理学正当性完整报告的仅有 1 篇，且本研究发现伦理质量报告总体质量不高。疗效评价结局指标的选择将直接决定临床试验的疗效评价17。梁晓春认为18，目前中医药进行临床疗效评价时
8、，只停留在临床症状的改善，没有证候的变化，难以体现中医药的优势和特色。可以通过建立中医特色的患者报告结局（Patientreportoutcome，PRO）量表的方式客观反映针对中医证候治疗的效果，同时对中医药国际化推广起到关键作用19-20。试验方案注册临床试验方案注册指在公开的临床试验注册机构进行登记，以便公众了解整个临床研究的重要信息4。实行中医药临床试验方案注册，可以提高试验的真实性、透明度及可信度，减少发生偏倚的可能性。截止 XX 年 2 月 25 日，中国在国际医学期刊编辑委员会（InternationalCommitteeofMedicalJournalEditors，ICMJE
9、）认证的临床试验一级注册平台注册 11234 个，仅占全世界总注册数量的%21。通过数据可以看出，包括西医在内的很小一部分中国临床试验方案进行了相应注册，中医药相关肯定少之又少。2 中药治疗 KOA（肾虚血瘀证）临床研究方案设计针对上文所例举的相关问题，中药治疗 KOA（肾虚血瘀证）临床研究在方案设计上吸取经验教训，并多次召开专家讨论会，听取多方意见，规避问题，修改方案，现以本方案为例，将如上所提及的关键环节简要说明如下。本试验采用随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验设计方法，共纳入 176 例患者，由 3 家医院共同完成。方案设计概述膝骨关节炎作为临床多发病和常见病，西医对该病早中期治疗效
10、果主要体现在短暂性止疼。中医药治疗该病逐渐被临床医学家所认可与运用。本中药是辽宁中医药大学附属医院骨科专家以古典经方为基础，根据临床经验总结出的治疗骨性关节炎的临床经验方。旨在评价该药治疗膝骨关节炎（肾虚血瘀证）的临床有效性与安全性；评估该药对膝关节疼痛及功能障碍的影响；充分发挥中医药治疗特色，并最终从蛋白组学角度深度挖掘其治疗机制。采用评价“金标准”RCT 研究为实现中医药的现代化和国际化，本课题采用循证医学中证据等级最高的 RCT 研究。同时为使临床研究具有高度准确性和可信度，本研究将采用双盲、安慰剂对照、多中心试验。试验采用 SAS 统计软件包，产生 176 个随机编号，各中心按受试者的
11、就诊顺序发给相应药物编号。同时考虑到试验药与安慰剂剂型相同，故采用双盲法。课题组为保证盲法的实施，采用药物和药物包装盒编号的两级设盲。合理的样本量估算本次临床试验试验组和对照组按 11 的比例安排样本数。试验组有效率按 80%计算，对照组有效率按 50%计算。单侧检验， 取， 取，优效界值取 10%，根据样本量计算公式：N1=N2=2*（U+U）2*P（1-P）/（Pt-Pr-）2=71，其中 P=（Pt+Pr）/2；两组共计 142 例，考虑脱落剔除因素，放大 20%病例。即总纳入病例数 176 例，每组88 例。合理的安慰剂制作与应用本试验安慰剂主要内容物为淀粉辅料，考虑到中药的特殊制剂及
12、气味，辅以 2%该中药提取物，制成治疗药安慰剂。必要的伦理设计伦理设计包括伦理审查和知情同意书签署等。本临床研究已经通过辽宁中医药大学附属医院伦理委员会审查。并要求每一位临床受试者入组前签署知情同意书，所有知情同意书都已经复印备案。中西医结合指标的疗效评价在西医评价体系基础上，纳入中医证候评价指标是中医药临床试验设计的必然发展趋势。本试验将结局评价指标分为主要观察指标和次要观察指标，其目的是为试验结局评价划分等级，有利于试验规范化总结。研究方案注册为保证本试验的伦理性、透明性和科学性，为尊重试验受试者的贡献，本研究方案在中国临床试验注册中心进行了注册，注册号为 ChiCTR-IOR-。研究方案
13、的及时注册不仅可以随时对外公开，让所有医学工作者了解试验进度，同时也为研究方案的发表奠定了基础。3 大数据时代与中医药创新中医药与大数据中医药产业历经数千年，以其整体观念、辨证论治等核心思想在医学行业中屹立不倒，并取得了长足稳定的进步与发展。然而在当下这个现代化和信息化的时代，那些固有的基本要素反倒在一定程度上成为了中医药发展的限制与禁锢，使得中医药研究举步维艰。因为缺少规范化文本，没有紧跟时代步伐，很多中医临床研究不能被世界所认同。所以， “走出去”一直以来都是现代中医人的梦想。大数据时代的来临，理应带给中医药学术创新与发展以巨大启示。大数据概念最早由全球知名咨询公司麦肯锡提出。大数据是指无
14、法在可承受的时间范围内用常规软件工具进行捕捉、管理和处理的数据集合22。由此可见，大数据同样站在了整体的角度分析处理问题，与中医特点不谋而合。和 RWSRCT 用精确的小样本来进行研究，是一种简单范式，结果提示的是静态的净效应，反映干预措施的效力。而真实世界的中医临床研究是一种复杂模式，研究复杂干预的相关关系，以探索或确定干预的效果23。其拥有开放性设计、复杂干预、数据范围广、数据动态产生等特点。有学者认为24，大数据临床试验（Big-dataClinicalTrial，BCT）将取代 RCT 研究成为未来临床研究的新模式。而这正是 RWS 出现的原因。张润顺等23制定了真实世界中医研究流程图
15、，从临床方案设计，到信息化数据管理，再到成果的发展及应用一应俱全。真实世界是相对理想世界而言的。以人为中心、以数据为导向、以问题为驱动是真实世界研究的基本特点、技术关键和有效途径25。中医药研究应该把握这一研究模式，创新成果的出现便指日可待。从临床中来，到临床中去由中国中医科学院牵头，全国多家医院共同参与研制的“中医临床科研信息共享系统”26就是在大数据时代利用信息化大数据变革中医药临床科研的有力工具。这一系统的诞生正是“从临床中来，到临床中去”模式的最好提速工具。中医科研及临床工作者不必再为想要探寻某种结果而设计临床试验，他们只需要利用数据库来挖掘其中隐藏的规律联系，从而使中医理念被更多人具
16、体而不是抽象的理解。这是一个从“为什么”向“是什么”转化的过程。中药治疗 KOA（肾虚血瘀证）临床研究方案设计展望笔者及笔者所在临床科研团队一直致力于中医药治疗KOA 相关基础与临床研究，在以往的临床研究中由于某些限制，我们确实发现存在方案实施不顺畅、样本量小、数据结论说服力差等相关问题。如果在今后的研究中，真正的利用大数据系统，将所有搜集的病例电子化和信息化，我们一定能做出大样本的、说服力强的临床试验研究。4 讨论高质量的中医药临床试验方案是保证中医药临床研究科学性、真实性和安全性的前提。现代中医药发展已经进入到集循证医学、临床流行病学、统计学和量表学等多学科交叉、共同发展的时代。在临床研究中，我们应该重视临床方案设计的常见问题，在充实并完善包括中医药学在内的各学科理论知识外，主动学习科学领域新知识、新方法和新技能，方能为中医药的世界认同做出贡献。我们还应该建立属于中医药自己的临床疗效评价体系，构建评价量表，完善评价方法。如果说大数据是一个新的时代，
