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1、儿科抗菌药物合理应用新进展,首都医科大学附属北京儿童医院 刘 钢,人体,抗菌药物,致病菌,抗菌药物、致病菌与机体的相互关系,吸收,分布,代谢,排泄,不,良,反,应,耐药,抗菌作用,吞噬,免疫,感染,致病,合理原则,3R：Right PatientRight TimeRight Antibiotic 3D：DrugDoseDuration,整合概念：优化抗菌治疗,Right Patient （有指征的病人） Right Antibiotic （合适的抗生素） Dose （剂量及其分配，即方案） Duration （疗程、包括开始时间） Miximal Clinical Outcome （尽可能好
2、的临床结果） Minimal Resisitance （尽可能低的耐药）,2R+2D+2M,2RDM,要点,致病菌与儿童特点 抗菌素选择与优化,MRSA 耐甲氧西林金葡菌 MRCNS 耐甲氧西林凝固酶阴性葡球菌 PRP 耐青霉素肺炎链球菌 VRE 耐万古霉素肠球菌 ESBL 产超广谱b-内酰胺酶细菌 MDR-TB 多重耐药结核分枝杆菌,超级细菌 supper bugs,h-VISA 异质性万古霉素中介金葡菌 VRSA 耐万古霉素的金葡菌 CA-MRSA 社区获得性MRSA HA-MRSA 医院获得性MRSA MDR 多重耐药菌 PDR(pan-drugs resistance) GN 泛耐药细
3、菌 NDM-1: 新德里金属内酰胺酶耐药菌(对碳青霉烯类耐药的肠杆菌),青霉素类头孢菌素类内酰胺类 头霉素类碳青霉烯类抗菌素 大环内酯类 单环菌素类氨基糖甙类 内酰胺酶抑制剂 抗菌药 四环素类利福霉素类糖肽类合成抗真菌药合成抗菌药 喹诺酮类磺胺类,抗生素的分类,抗菌药物的药动学特点, 吸收 分布 （1）骨组织：林可霉素类、氟喹诺酮类及磷霉素 （2）前列腺：氟喹诺酮类、四环素类及SMZ （3）血/脑屏障：氯、青、链、头孢曲松 （4）血/胎盘屏障：青、头孢、磷霉素 代谢 排泄 大部分药物经肾脏排泄：-内酰胺类大多数品种、氨基糖苷类和氟喹诺酮类在尿中达高浓度 某些药物经肝胆系统排泄：大环内酯类、林可
4、霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢曲松等在胆汁中达高浓度,新生儿的生理特点及用药注意点,（1）新生儿的生理特点： 体内酶系统不足或缺乏 血浆蛋白与药物的结合能力弱 细胞外液容积较大 肾功能发育不全 （2）新生儿应用抗菌药物的注意点： 首选-内酰胺类抗生素 青霉素过敏者可选用大环内酯类 慎用氨基糖苷类氟喹诺酮类 不用氯霉素、磺胺药,肝功能减退时抗菌药物的应用,（1）肝功能减退时不需调整剂量的药物氨基糖苷类青霉素头孢唑啉头孢他啶磷霉素万古霉素（2）肝功能减退时需减量应用的药物哌拉西林头孢哌酮头孢曲松头孢噻肟（3）肝功能减退时应避免使用的药物氯霉素利福平红霉素酯化物异烟肼两性霉素B酮康唑,肾功能减退时抗
5、菌药物的应用,（1）肾功能减退时不需调整剂量的药物大环内酯类（红霉素等）氯霉素异烟肼利福平强力霉素（2）肾功能减退时应减少剂量或延长给药间期的药物两性霉素B甲硝唑5-氟胞嘧啶乙胺丁醇-内酰胺类万古霉素氨基糖苷类林可霉素（3）肾功能减退时不宜使用：四环素磺胺类呋喃类头孢噻啶,抗生素选择,药物,感染部位浓度,对细菌MIC,结果,微生物学 抗菌机制 抗菌谱,药代动力学 吸收、分布、代谢、排泄 给药方案,药效学 时间/浓度依赖型 杀菌剂/抑菌剂 组织渗透 抗菌时效,临床效果 细菌清除 患者依从性 耐受性 耐药产生,治疗失败原因,体外药敏与体内药物的抗菌活性不一致 抗生素到达感染部位的浓度不足 药物的渗
6、透动力学参数与杀菌机制不匹配 初次给药剂量不足 有效药物浓度不能维持足够长的时间,抗菌药物药代/药效动力学Pharmacokinetics(PK)：在一定的给药条件下，反映抗菌药物在体内吸收、分布和消除过程的参数，可表示为随时间而变化的组织和体液中的药物浓度Pharmacodynamics(PD)：反映血药浓度与药理、毒理作用之间的关系，包括血药浓度与抗菌作用的关系PK/Pd的结合：可以反映随时间而变化的抗菌药物的抗菌作用,最低抑菌浓度 minimum inhibitory concentrations，MIC最低杀菌浓度 minimum bactericidal concentrations
7、，MBC用药后药物血清浓度-时间曲线下面积 area under the curve AUC抑菌系数 Inhibition quote, IQ,主要PD参数,TMIC的时间血清浓度AUC与该细菌MIC比值AUC/MIC抑菌系数,TMIC期望值,用2次剂量间隔时间中高于MIC的时间段除以2次剂量间隔时间青霉素达到给药间隔的50% 头孢类达到给药间隔的65%75% 碳青霉烯类达到给药间隔的40%,AUC/MIC 抗生素血清浓度AUC与该细菌MIC之间的比值 AUC可以是按24h计算得到的总面积 也可是在24h中血清药物浓度MIC的面积抑菌系数是指药物某一特定浓度与MIC的比值（C/MIC）,抗生素
8、药效学与药代动力学关系研究,抗生素PK/PD分类,第一大类：时间依赖型杀菌作用 特点：当抗生素浓度已在MIC之上，其抗菌活性不再随浓度增高而加强。在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱合, 杀菌范围主要依赖于接触时间 超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数-L Abx（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环 （红、克）,TMIC 模式图,TMIC大于给药间隔的40%， 则可达到大于85%的临床疗效,TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间 TMIC%：血药浓度超过MIC的维持时间与给药间隔时间的比值，即,TMIC,给药间隔,MIC90,时间,浓度,PK/PD原则 时间依赖型的抗生素PK/PD重要参数
9、,时间依赖型抗生素杀菌和弱-中等程度持续效应 杀菌和强持续效应PK/PD参数 TMIC AUCMIC抗菌药物 -内 酰胺类 阿奇霉素等新一代大环内酯类 红霉素等老一代大环内酯类 四环素类 伊曲康唑 万古霉素氟康唑 注：PK=药代动力学 PD=药效学T=时间 MIC=最低抑菌浓度AUC=血药浓度对时间曲线下总面积,特点：抗菌活性随药物浓度提升而加强。细菌与超过MIC的抗生素接触，短期内即显示杀菌作用，并维持一段时间。 氨基糖苷类，氟喹诺酮类、制霉菌素、两性霉素B属于此型。 体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数 对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（0.757.5hr）,第二大类: 浓
10、度依赖性抗生素,低浓度易诱导适应性耐药 高浓度不易选择耐药 高剂量少次数给药可避免耐药 如氨基糖苷类应一日一次给药 如氟罗沙星半衰期9-13h，只需每日一次,浓度依赖性抗生素特点,抗生素后效应,抗生素后效应 postantibiotic effect，PAE 指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制效应 PAE与细菌种类和接种量、抗生素种类和浓度、细菌与药物接触时间、联合用药等有关,PAE,-内酰胺类抗生素对革兰阳性球菌有一定的PAE， 一般持续13h 革兰阴性杆菌的PAE很短，碳青霉烯类的PAE略长（2h）体内PAE明显长于体外PAE结果,抗生素后促白细胞效应,抗生素后
11、促白细胞效应 postantibiotic leukocyte enhancement PALE指细菌与药物短暂接触后产生非致死性损伤 增加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用 产生抗生素与吞噬细胞协同效应,首剂效应,指药物在初次接触细菌时有强大的杀菌活性 再次接触或连续接触时，并不显著增加或再次出现这种明显的抗菌效应 需间隔相当长时间后才能再起作用,有明显PAE者，以血药浓度超过MIC的时间， 再加上PAE的时间，而成最佳给药间隔无明显PAE者，保证血药浓度超过MIC的时间 即为给药间隔。,亚MIC效应 细菌暴露于低MIC水平时，细菌生长受到抑制适应性耐药 指在未被杀死的细菌中发现了表型耐药的诱导
12、现象 再抑制细菌生长所需要的药物浓度明显升高，有时需要维持较高药物浓度2436h在MIC升高的同时伴随细菌杀菌速度减慢与PAE缩短,细菌耐药性,细菌耐药性首次给药剂量不足 亚MIC水平可较快诱导细菌出现耐药性,抗生素与细菌适应性耐药防止细菌耐药突变最低浓度 mutant prevention concentration，MPC以MPC为上界，MIC为下界的这一浓度范围称为突变选择窗,药物浓度在MIC时，大量敏感细菌被杀灭，而少量耐药细菌被选择出来持续生长，一直到药物浓度足以杀灭这些自发耐药突变菌后，细菌量再次减少到几乎为零 MPC定义为：防止第一步耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗菌药物浓度在
13、此浓度下，病原菌必须同时发生两步以上突变才能生长；或者为在一个菌群中，对第一步耐药变异菌株的最小抑菌浓度（MIC） 在MIC与MPC之间的浓度范围，耐药菌株可以被选择性富集，所有该浓度范围被称为耐药选择窗（Mutation selection window， (MSW），MSW越宽，细菌越容易出现耐药菌,MPC-防细菌变异浓度 MUTANT PREVENTION CONCENTRATION （MPC）,Dong et al. Antimicrob Agents and Chemother 1999;43:1-3 Zhao 185:561-565,抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可
14、以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。,TMPC,药物浓度高于MPC 治疗成功，不会出现耐药突变药物浓度如果在突变选择窗内 治疗成功，出现耐药突变TMPC与抗生素的杀菌活性相关，同时减少细菌耐药性的出现,治疗方案优化,增加给药剂量 缩短给药间隔 延长输注时间提高-内酰胺类抗生素TMIC的三种策略,方案优化,方案优化,青霉素不敏感的肺炎链球菌加大药物剂量可明显提高阿莫西林杀菌活性 杀菌活性为浓度依赖性，提高Cmax，杀菌效果肯定盲目增加剂量也可能带来药物不良反应,方案优化,各种感染或免疫抑制患者青霉素类及头孢类抗生素药物浓度达到MIC 45倍时具有良好的抗菌活性 药物浓度在24h内超过MIC时间的百分比达到60%75%才能发挥持续的杀菌作用 每812h用药1次能达到该浓度,方案优化,在严重感染或免疫抑制患者要求全部给药间歇期药物浓度须超过8倍MIC 每68h用药1次不能达到该浓度 总给药剂量不变，增加给药次数可提高血清最低药物浓度水平，可降低每日给药剂量而维持疗效持续静脉用药能确保TMIC为100%,
