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1、大肠癌（结、直肠癌）,前 言,根据“世界癌症报告”，2000年大肠癌全球就发病达94.5万例，比1980年增加65.2%，占全球癌症发病的第3位；同年死亡49.24万，占全球癌症死亡的第4位；现有大肠癌患者237.9万，占全部现有癌症病人的10.6%，排第3位。 上述资料，足以说明大肠癌是最常见的癌瘤之一，其发病率和死亡率仍处于上升趋势。我国亦不例外，据上海资料，我国大肠癌发病率正以每年4.2%递增。,迄今大肠癌的“三早”（早期发现、早期诊断、早期治疗）远不如人意。本来，根据目前外科技术和放化疗条件，大肠癌完全可以争取到更好的治疗效果，临床资料表明，I期结直肠癌术后5年生存率达90%以上，II
2、期者为68.4%，III期者为39.7%，IV期仅为10.2%，事实上，临床所见I期病人仅10%左右。误诊漏诊情况十分严重，据文献资料统计大肠癌的误诊率达60%70%，约64%85%的病人经历6个月以上才获得正确诊断，以致相当多病人失去治愈机会。在治疗上，虽然公认大肠癌以手术治疗为主，但手术方案尚未统一；围手术期的辅助治疗尚未规范。以致于各地各单位大肠癌的治疗效果差异很大。诊治方面尚且如此，更说不上预防和康复。为此，应有更多的学术交流，统一认识，取长补短，提高技术，造福病人。,一、流行病学和病因学,大肠癌是一种常见的恶性肿瘤，在西方发达国家其发病率居恶性肿瘤谱的第二位。在我国，随着人民生活水平
3、的不断提高，饮食习惯的改变，大肠癌的发病率日渐增高，已跃居第三至五位，并呈逐步上升趋势。在大城市更为显著，在上海市女性的发病率已位居第二位。近十年来在生活条件较好的地区，大肠癌仍有半数左右的治疗失败，总体5年生存率为30%左右。因此，早诊早治是重要的防治研究方向。大肠癌是多因素、内外因交互作用的，多阶段发生发展的疾病。大约1/3大肠癌具有遗传背景，为一组遗传易感人群，因而难以从单一病因筛检或干预阻断。大肠癌发病过程可从粘膜增生，至腺瘤癌变及浸润的阶段性演进，可长达十余年。,1、从全世界范围看，大肠癌发病率呈上升趋势，尤其是结肠癌的发病率迅速上升。世界上也有不少国家及地区大肠癌的发病部位发生了明
4、显的变化，从原来直肠癌多于结肠癌而变为结肠癌多于直肠癌。 （1）大肠癌是欧美发达国家常见的恶性肿瘤，在发病谱和死亡谱上均居第三位。从全世界范围看，我国为大肠癌低发地区，但其发病率呈上升趋势，尤其是结肠癌的发病率迅速上升。目前，大肠癌已成为我国第五位常见恶性肿瘤，在大城市增幅更快。,2、流行特征 （1）时间趋势 在过去的20年中世界大多数国家或地区结肠癌的发病率呈上升趋势，并以发病率较低的地区更为显著，只有极个别地区结肠癌的发病率有所下降。而同期直肠癌的发病率大多略有升高或基本处于稳定状态。,(2)地区分布 世界各地结直肠癌的发病率和死亡率差异较大，美国、加拿大、丹麦、卢森堡等西欧及北美发达国家
5、是大肠癌发病率最高的国家，发病率高达35-5010万，东欧等地区的发病率为203010万；目前，在美国，大肠癌患者死亡率仅次于第一位的肺癌、位居恶性肿瘤第二位。一些社会经济较发达的国家或城市(如日本、丹麦、英格兰与威尔士和香港地区等)及以色列犹太人的发病率居中；亚洲、非洲和大多数拉丁美洲国家的发病率最低。在我国，大肠癌发病率与死亡率的地理分布特征为：沿海东部地区比内陆西北地区高发，其中最高的是长江中下游地区，也就是经济发达地区发病率高，城市较农村高，大城市又较小城市高。该分布特征同样表明大肠癌发病与地区经济、生活习惯、膳食结构等因素相关。,(3)移民因素 从移民因素看，中国和日本大肠癌发病率低
6、于美国，但移居到美国后，其第二代发病率明显上升，接近于当地居民，且发病部位与分布也与当地居民相似。在进行了大量移民流行病学研究后证实，就大肠癌病因学而言，起决定性作用的因素是环境因素而非遗传因素。移居美国的第一代与第二代日本移民患大肠癌的机会是生活在本土的日本人的2.5倍。移居美国的中国移民大肠癌的发病率与死亡率也明显高于中国居民，而与美国居民相接近。,(4)宗教因素 生活在美国加利福尼亚的第七日安息会教徒(the Seventh Day Adventists) 以素食为主，其大肠癌的死亡率比该地区的一般人群低60。同样，美国的摩门教徒(该教徒吃肉，同时也吃较多的谷物、面类食品)，他们的大肠癌
7、发病率也比其他的人群低。在印度孟买，多吃肉类食品的袄教徒(Parsees)大肠癌的发病率比食素的印度教徒(Hindus)高。宗教因素的研究反映出生活方式、饮食习惯对结直肠癌发病的影响。,(5)解剖部位分布 在大肠癌高发地区，以乙状结肠与上段直肠(包括直肠乙状结肠交界处)较多见。高发区与低发区大肠癌不同解剖部位的比例大致相同，而差异较大的是低发地区乙状结肠癌发病率较低；与此相反，低发地区的右半结肠癌比例较高。这就提示不同地区、不同部位结肠癌的致病因素可能有所差异。下段直肠癌差异较大，提示影响不同部位直肠癌的发病因素也可能不同。,二、致病因素研究,大肠癌的发病是一个多因素多步骤的过程，这个过程是一
8、个机体内因与环境、饮食、生活习惯等外部因素交互作用的过程，相应形成不同病理阶段。遗传因素是遗传物质的不稳定性，也包括代谢酶的多态性，在大肠癌的发生与发展亦起着重要作用。大肠癌的病因包括多种因素(生物、物理、化学等因素)，并且各种因素间相互作用。,1、危险因素的确立 1980年至今，在大肠癌高发现场嘉善县的病例对照研究发现，大肠癌的高危因素为：肠息肉史、慢性腹泻、慢性便秘、粘液血便、精神刺激史、饮不洁水史、阑尾手术史和家族肿瘤史等。其中大肠癌患者的一级亲属的遗传度为16.786.20，比无大肠癌家族史的健康人高1.68倍。,2、遗传易感性高危因素 (1)遗传性大肠癌约有三分之一的大肠癌与遗传相关
9、，其中家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis，FAP)和遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HN-PCC)是最常见的遗传性大肠癌，黑斑息肉综合征(PeutzJeghers syndrome)、幼年性息肉综合征、Turcot综合征、Gardner综合征、遗传相关的慢性溃疡性结肠炎等则较为少见。由于存在特定的基因表型，成为一组易感人群。,我国FAP的患病率约为1.5105万，由FAP发展而来的大肠癌约占总大肠癌的1，其发病表现为大肠内弥漫腺瘤性息肉达100粒以上；或腺瘤性息肉不足10
10、0颗者，伴有家族史或先天性视网膜色素上皮增生，可具有特异性的眼底色素斑(图122)。FAP发病年龄较轻，一般在20岁左右出现腺瘤，40-50岁癌变，目前已明确FAP与APC基因(adenomatous polyposis coli，APC)的突变相关。Gardner综合征和Turcot综合征是FAP的特殊类型。Gardner综合征是指结、直肠息肉病以外，并发胃、小肠腺瘤、骨瘤病或皮肤良性软组织肿瘤。Turcot综合征则是指家族性腺瘤性息肉病并发中枢神经系统肿瘤(包括脊髓母细胞瘤或胶质母细胞瘤等)，两者均与APC基因相关，但后者除APC基因外，部分家系的发生还与错配修复基因(mismatch r
11、epair gene)hMLHl和hMSH2相关。,PJ综合征(PeutzJeghers syndrome)的临床特征是以口腔黏膜、口唇、口周、肛周及双手指掌足底有斑点色素沉着，并伴胃肠道多发错构瘤性息肉。该疾病与LKBlSTKll或(和)FHlT基因的突变相关。 幼年性息肉综合征，又名先天性息肉，常见于10岁以下幼儿，其主要相关基因尚不明了。遗传相关的慢性溃疡性结肠炎则报道与p53的突变相关。,(2)代谢酶基因多态性 环境因素在大肠癌的发生中起重要作用，但并非所有暴露于高危因素的人均发生大肠癌，大肠癌发生发展是机体的内因与外因交互作用的结果。致癌物经体内有关代谢酶的活化或转化，才能使之转变为
12、终致癌物或毒性降低而排出体外。大部分代谢酶基因均有遗传多态性，影响酶的活性。各种酶系等位基因的不同组合构成了各个体具有不同的遗传易感性。目前研究较多的参与CRC演变过程的代谢酶系主要有谷胱甘肽转移酶(GlutathioneSTransferases，GSTs)、N乙酰基转移酶(Nacetyl transferases，NATs)、细胞色素P450(cytochrome P450，CYP)和亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate，MTHFR)。,GSTs GSTs为相解毒酶家系，参与多环芳烃、杂环胺等致癌物的解毒过程。在人类，GSTs包括5个家系(、和)13种酶
13、。GSTMl存在遗传多态性，约有50的人不表达，为缺陷型，该缺陷型与多种癌症有关，如肺癌、膀胱癌等。GSTPl，有两类基因多态性较为常见，已有不少文献报道GSTPl可能与肺癌、口腔癌、喉癌、胃癌、膀胱癌以及男性生殖系统肿瘤有关。,NATs NATs是人群中最先发现呈多态性分布的代谢酶，是外源性化学物质体内代谢过程中重要的转移酶，其表型决定着人体对环境中、食物中的致癌物，如香烟和煎炸食物中的芳基胺和杂环胺等，及其代谢物的敏感性。根据NAT催化能力，将其分为快速酶和慢速酶，致癌物在快速酶的作用下能引起肠内隐窝畸变。,CYP 细胞色素P450酶系统为机体中重要的I相解毒酶家系，食源性致癌物杂环胺要先
14、经肝脏细胞色素P450催化发生N氧化形成N羟基杂环胺，再经过NAT进一步活化成N乙酰氧基杂环胺，后者与DNA结合形成致癌物-DNA加合物。,3、大肠癌可能的病因因素 一些大肠癌流行病学研究表明：社会发展状况、生活方式及膳食结构与结直肠癌密切相关，并有现象提示影响不同部位、不同年龄组大肠癌发病的环境、遗传因素可能存在差异。,(1)饮食因素 流行病学研究表明，大约有70-90的肿瘤发病与环境因素和生活方式有关，而其中4060的环境因素在一定程度上与饮食、营养相关联，故在大肠癌发病中饮食因素被看作是极为重要的因素。,高脂、高蛋白、低纤维素 我国上海市大肠癌发病率时间趋势与膳食结构的相关分析表明，结肠
15、癌发病率变化与膳食结构的改变密切相关。上海市居民80年代一些主要食品人均消耗量比50年代明显增加，其中猪肉增加了3倍，禽蛋2.2倍，新鲜蔬菜1.6倍。美国动物性食品的构成比较我国高25倍，两组间绝对摄人量的差异则更大。该饮食结构的不同可能部分解释不同地区间结直肠癌的发病率差异。,食物纤维(dietary fiber)是指植物性食物中不能被人的消化酶所水解的植物多糖类和木质素。研究表明，增加麦麸纤维的摄人，可以促进粪便致突变物的排出或抑制其产生，并降低次级胆酸的浓度。饮食纤维抑癌的重要环节是影响肠道酸碱度。通常大肠癌低发地区粪便的pH值要比高发地区高。纤维素还具有改变肠道菌群，影响肠黏膜结构和功
16、能的作用，并影响黏膜上皮细胞的生长速率，调节肠道酸碱度，以及通过粘蛋白加强黏膜屏障作用，减少肠内有毒物质对肠上皮的侵害。,维生素 杨工等(1993)的一项病例对照研究表明，胡萝卜素、维生素B2、维生素C、维生素E(及维生素E、E、E)均与降低结直肠癌发病相对危险度有关，统计学检验均达到显著性水平，并呈剂量反应关系。维生素D和钙具有保护作用。,油煎炸食品 食物烤(炸)焦的部分(尤其是肉类食品)中可能含有能作用于结肠的致癌剂。杨工(1994)的病例对照研究结果提示每周摄取3次以上油炸食品者发生结肠癌的超额危险是不足1次者的2.3倍(P0.01)，直肠癌为2.6倍(P0.01)，左半结肠癌为2.6倍，右半结肠癌为1.9倍。焦登鳌、陈坤等报道红烧鱼亦为高危因素。,葱蒜类 葱蒜类食品对肿瘤的保护作用已受到广泛的重视，并在实验中多次证实了该类食物对肿瘤生长的抑制作用。 食盐和腌制食品 杨工(1993)的病例对照研究结果提示，每周摄取3次以上腌制食品者发生结肠癌的超额危险是不足1次者的2.2倍(P0.01)，直肠癌为2.3倍(P0.01)，左半结肠癌为2.1倍，右半结肠癌为1.8倍。该危险因素的解释可能与食品腌制过程所产生的致癌物有关，而高盐摄入可能是一种伴随状态。,
