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1、2018/10/22,1,临床药代动力学研究要点 及实例分析,主讲人：高晨燕 讲习组成员：杨志敏、鲁爽、王水强、陈晓媛 药品审评中心 2004.9,2018/10/22,2,临床药代动力学研究的定义 临床药代动力学研究的目的、意义 临床药代动力学研究的要点 实例分析,2018/10/22,3,临床药代动力学研究的定义,药物研究的分枝学科 人体对药物的作用 研究药物的吸收、分布、代谢和排泄的规律,2018/10/22,4,药物,人体,What the drug does to the body?,What the body does to the drug?,PD,PK,定义,2018/10/2
2、2,5,体内过程,Absorption （吸收） Distribution （分布） Metabolism （代谢） Elimination （排泄）,特 点,定义,2018/10/22,6,不同剂型对药物吸收的影响 不同人种（或人群）对药物代谢的影响 不同人群对药物排泄的影响,指导临床合理用药,指导药物开发,指导后期临床试验,2018/10/22,7,临床药代动力学研究的要点,试验目的 方法学的建立与确证 研究内容 特殊人群 特殊考虑,2018/10/22,8,074 生物利用度，最终生物成批处理 s 开放,口服和静注 nv 50 013 静注药动学 s x 5 双盲, 安慰剂, ascd
3、nv 1- 40 017 静注药动学/药效学 L-158,641 s 双盲, 安慰剂, ascd nv (代谢) 003 药动学 s 双盲, 安慰剂, ascd nv 10-300 007 药动学，药效学 7天 双盲, 安慰剂 nv 100 063 药动学，老年人 s 开放, x2 htn 50 015 药动学，食物，药效学 s x 2 开放, x2 nv 100 067 药动学，肝功能不全 s 开放, 非安慰剂, L-158,641 pts 50 002 药动学，代谢 8天 开放, 安慰剂 nv 5- 40 012 药动学，肾功能不全 1周 开放, 无对照 htn 50,100 004 药动
4、学，耐受性 s 双盲, 安慰剂, ascd htn 5-120 060 代谢物资料，口服和静注 s 开放, x3 nv 100 077 生物等效性，DMPC/Merck, L+H s x 2 开放, x2, +H6.25 nv 50 078 生物等效性， DMPC/Merck, L+H s x 2 开放, x2, +H12.5 nv 50 075 生物等效性， DMPC/Merck, 胶囊/片剂 s x 3 开放, x3 nv 50 022 生物等效性， 片剂/胶囊, L-158,641 s x 3 开放, x3 nv 100 024 药物相互作用 s x 2 开放, x 西米替丁 nv 10
5、0 070 药物相互作用 12天 双盲, 安慰剂, +华法林 nv 100 072 药物相互作用 s x 2 sbl, L+pl vs +phenob nv 100 079 药物相互作用 15天 双盲, 安慰剂, +地高辛 nv 50 073 药物相互作用，药动学 s 开放, L, H, L+H12.5 htn 50 069 药效学/药动学 E-3174(L-158,641) s 双盲, 安慰剂, 静注 htn (代谢) 034 药效学自主/肾脏 s x 4 双盲, 安慰剂, x4 nv 100 043 药效学，肾素血管紧张素醛固酮系统 6周 双盲, 安慰剂, 依那普利 htn 25,100
6、018 药效学，前列腺素，女性 4周 sbl, longitudinal htn 50 014 药效学，蛋白尿，非糖尿病 16周 sbl, longitudinal htn 50,100 057 药效学，肾功能 vs enal 6周 双盲, x 摄入钠, En htn 50 023 药效学，肾功能，钠摄入 s x 2 双盲, 安慰剂, x2 nv 100 016 血液动力学， 剂量-resp，慢性心衰 s 双盲, 安慰剂, ascd chf 5-150 047 血液动力学， 剂量-resp，慢性心衰 12周 双盲, 安慰剂 chf 2.5- 50 019 血液动力学， 剂量-resp，低钠 s
7、 x 4 双盲, 安慰剂, x4 nv 5-100 001 升压素 resp，血管紧张素-I s 开放, 安慰剂 nv 2.5- 40 003 /D 升压素 resp，血管紧张素-II s 双盲, 安慰剂, x Dup532 nv 100 006 升压素/剂量 resp，血管紧张素-II s x 4 开放, 安慰剂 nv 40-120 033升压素/vasc resp，血管紧张素-I，血管紧张素-II s x 4 双盲, 安慰剂, x 依那普利 nv 20,100 035升压素/vasc resp，血管紧张素-I，血管紧张素-II s 双盲, 安慰剂, x 依那普利 nv 20,100,201
8、8/10/22,9,021 J1 有效性, ABPM, qd/bid 4周 双盲, 安慰剂 htn 50-100 011 J2 有效性, dose-resp, 8周 双盲, 安慰剂, 依那普利 htn 10-150 050 J3 有效性, major 12周 双盲, 安慰剂 htn 50,100 065 J4 有效性, qd vs bid 12周 双盲, 安慰剂 htn 25- 50 058 有效性, 肾功能不全 12周 开放，无对照 htn 50-100 064 J5 有效性, severe htn 12周 双盲, 无安慰剂, enal htn 50-100 059 有效性, severe
9、htn, combin 12周 开放, 无对照 htn 50-100 055 J6 有效性, vs 非洛地平 12周 双盲, 无安慰剂, 非洛地平 htn 50,100 045 J7 有效性, vs 阿替洛尔 12周 双盲, 无安慰剂, 阿替洛尔 htn 50,100 044 J8 有效性, vs 卡托普利/qd 12周 双盲, 无安慰剂, 卡托普利 htn 50,100 048 J9 有效性, vs +/-HCTZ 12周 双盲, L+安慰剂, +H6.25-25 htn 50 049 J0 有效性, vs +/-HCTZ 12周 双盲, 安慰剂+H25, L+H25 htn 25-100
10、054 Ja 有效性, vs +/-HCTZ 12周 双盲, 安慰剂, +H0-12.5 htn 50 J52 有效性和安全性，长期 1年余 开放, 无对照 htn 50-100 056 安全性, 咳嗽, vs lisin, HCTZ 8周 双盲, lisin/20, H/25 htn 50 005 安全性, dose-resp 5天 双盲, 安慰剂, 依那普利/10 htn 50-150,2018/10/22,10,一个新化合物新药的52项临床研究药代动力学研究 12 生物利用度 4 药物相互作用 5 药效学概要 7 血流动力学/升压素 8 有效性/安全性 16,2018/10/22,11,
11、为什么做？ 做什么？ 怎么做？,临床药代动力学研究的要点,2018/10/22,12,临床药代动力学研究的要点,试验目的为什么做,试验目的应明确 试验目的与产品立题依据的关系 试验目的对试验设计的指导,常见问题：为了试验而试验,2018/10/22,13,实例分析,某贴片的药代动力学研究 试验1：12名受试者在不同时间取下贴片，看血药浓度。贴臀部 试验2：增加一个成份的剂量25，但血药浓度未见增加，可疑因素：贴片部位的差别（贴腹部） 试验3：不同部位对吸收的影响：腹部、臀部、上臂、躯干上部，结果：腹部有所差别 试验4：评价规格与释放量的关系。 试验5：药物相互作用（四环素） 试验6：不同温度、
12、适度对吸收的影响。 试验7：连续用药的药代动力学研究 试验8：多次给药的药代动力学研究（给3停7，3次） 试验9：生物等效性试验（不同规格间的比较）,2018/10/22,14,实例分析,XXXX双层缓释片：产品立题依据试验目的：评价本品与某有限公司生产的XXXX普通片是否具有生物等效性。 问题：缓释片与普通片可否生物等效？,试验目的与产品立题依据的关系1.双层的临床意义？2.单一成分：常释部分与缓释的比例？3.多种组分：常释与缓释的意义？ 目的：评价本品与普通片的差异缓释、常释评价比例问题 试验目的对试验设计的指导,2018/10/22,15,临床药代动力学研究的要点,研究内容做什么,吸收
13、分布 代谢 排泄,健康人群药代动力学研究 患者药代动力学研究 特殊人群药代动力学研究 不同个体、种族药代动力学研究 药代动力学与药效动力学相关性研究,2018/10/22,16,临床药代动力学研究的要点,单次给药的药代动力学研究 多次给药的药代动力学研究 食物对口服药物制剂药代动力学的影响 代谢产物的药代动力学研究 药物药物相互作用的药代动力学研究,研究内容做什么,以创新药为例,2018/10/22,17,临床药代动力学研究的要点,研究内容做什么,特殊情况的考虑,注册分类三：单次给药的药代动力学研究多次给药的药代动力学研究,有无种族差异 临床用药次数 药代动力学特征,具体问题具体分析,治疗窗
14、治疗剂量 半衰期的长短 在体内的蓄积情况,2018/10/22,18,临床药代动力学研究的要点,研究内容做什么,特殊情况的考虑,注册分类四：改盐前后的药代动力学比较生物等效性研究：等效不等效：,2018/10/22,19,临床药代动力学研究的要点,研究内容做什么,特殊情况的考虑,注册分类五：缓控释制剂单次给药的药代动力学研究多次给药的药代动力学研究,2018/10/22,20,临床药代动力学研究的要点,研究内容做什么,特殊情况的考虑,进口药：按注册分类1按注册分类3,2018/10/22,21,临床药代动力学研究的要点怎么做,分析方法的建立与确证,常用的分析方法： 色谱法 免疫学方法 微生物学
15、方法,方法确证： 特异性 标准曲线和定量范围 定量下限 精密度和准确度 提取回收率,2018/10/22,22,临床药代动力学研究的要点,分析方法的建立与确证,方法学质控 标准曲线 质控样品 SOP、GCP,对方法学研究 给予应有的重视,常见问题：方法学确证方法学质控,2018/10/22,23,实例分析,克拉霉素的药代动力学研究：血药浓度测定方法：微生物法检定菌：藤黄微球菌 问题：克拉霉素的体内代谢产物14-OH克拉霉素 同样具有抗菌活性特异性问题 后果：直接：原型药与代谢物无法区分深层次：对产品的影响,2018/10/22,24,受试者选择 健康状况 健康受试者 患者 特殊人群 性别 年龄、体重,临床药代动力学研究的要点,试验设计1,
