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1、结直肠癌内科治疗现状 抗癌新药雷替曲塞在大肠癌的应用及体会,江苏省肿瘤医院内科 朱梁军,结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一,在男性肿瘤发病率中居第3位，女性中居第2位 每年新发病例超过120万，死亡病例60.87万 发病率最高：澳大利亚、新西兰、欧洲和北美；最低：非洲和中南亚 男性发病比例远高于女性,Global Cancer Statistics. CA CANCER J CLIN 2011. http:/cajournal.org and http:/cacancerjournal.org,CRC: 分期统计,23% Stage I,22% Stage II,29% Stage III,2
2、6% Stage IV,Data courtesy of Daniel Haller, MD, University of Pennsylvania Cancer Center, Philadelphia, PA.,结直肠癌分期与生存,0 Tis N0 M0 - 95 T1,T2 N0 M0 A 85-95a T3 N0 M0 B b T4a N0 M0 B 60-80c T4b N0 M0 Ba T1,T2 N1/N1c M0 CT1 N2a M0 C b T3,T4a N1/N1c M0 CT2,T3 N2a M0 C 30-60T1,T2 N2b M0 C c T4a N2 M0 C T
3、3,T4a N2b M0 C T4b N1,N2 M0 Ca Any T Any N M1ab Any T Any N M1b 5,期别 T N M Dukes 5-year survival(%),NCCN 2011 V2,结直肠癌内科治疗现状,结直肠癌术后辅助治疗晚期大肠癌的治疗进展结直肠癌的个体化治疗抗癌新药雷替曲塞在大肠癌的应用及体会,结直肠癌术后辅助化疗,辅助治疗的目的 使结直肠癌患者获益,手术后复发风险 II 期: 2030% III期: 2580%,辅助治疗,降低复发风险！,延长生存期！,5-FU为基础的辅助化疗延长了/期结肠癌的DFS,1. IMPACT Investigato
4、rs. Lancet 1995;345:93944 2. Wolmark N et al(C-03). J Clin Oncol 1993;11:187987 3. QUASAR Group. Lancet 2000;355:158896 4. Andr T et al. J Clin Oncol 2003;21:2896903,3年DFS (%),观察1,5-FU/大剂量 LV (Mayo)2,5-FU/l低剂量 LV (Mayo)3,LV5FU24,/期结肠癌,6 月 5-FU/LV (Mayo)1,辅助化疗的疗效与淋巴结状态相关,Cill et alJ Clin Oncol 2004;2
5、2 :1801,10,18个随机期试验 10个单纯手术对照 19781999年入组 20898例 含QUASAR试验,Adjuvant Colon Cancer Endpoints,Sargent et al. JCO. 2009. 27: 872-7,ACCENT数据,11,ACCENT数据结果,8年OS：FU为基础的辅助化疗 vs 单纯手术,期（5.4%）,期（ 10.3%）,Sargent et al. JCO. 2009. 27: 872-7,辅助化疗可以减少复发、治愈疾病，而不是单纯延迟复发,期患者术后复发风险显著低于期 是否需要辅助化疗？,Daniel J. Sargent,et
6、al.J Clin Oncol.2007;25:4569-4574.,支持期肠癌辅助化疗的证据越来越多； 总体而言，辅助化疗的总体获益不超过5%，需要与患者沟通治疗的获益和风险。 目前不应该争议期该不该化疗，而是应该来探讨期中那些亚群能从化疗中获益，而另一些不能： 高危患者的界定：“高危” 化疗疗效预测指标的研究： MMR（Mismatch Repair）,辅助化疗适应证：期化疗的争议,高危的II期患者是否应该接受辅助治疗?,辅助化疗可以令部分高危患者获益 病灶大小评估为T4 组织学分级差 (3/4级的病灶) 肠梗阻 局部穿孔 手术切缘阳性或不确定 切除的淋巴结数量不足 (12) 免疫组化染色
7、强阳性，如P53，PCNA，P16，P21等* 肿瘤组织核分裂相多见* 肿块内见癌栓*,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,Stage II =3.8%,Years,FOLFOX4,LV5FU2,Stage II: 83.7% vs 79.9%, HR=0.84, p=0.258 Stage III: 66.4% vs 58.9% HR=0.78, p=0.005 高危II期： 82.3% vs 72.6% HR=0.72,Andr et al. JCO 2009 27:3109-16,0,1,2,3,4,5,6,Stage III =7.5%,MOSAIC更新2009： 高危II
8、期5年DFS提高9.7%与III期相似,期辅助化疗疗效预测指标： Mismatch Repair (MMR),Imai and Yamamoto. Carcinogenesis 2008 Umetani, Annals of Surgical Oncology 2000 Rosen et al. Modern Pathology (2006) 19, 1414-1420,dMMR = MSI-H=MLH1或MSH2缺失 pMMR = MSS/MSI-L=正常的蛋白表达,MSI: 5-FU辅助化疗疗效预测指标,h-MSI,MSS L-MSI,Ribic et al. NEJM. 2003;349
9、:247-57,MSI：5-FU有伤害,MSS：5-FU能获益,MMR缺失（dMMR）是未经治结肠癌预后良好的预测指标 dMMR的患者不能从5-FU单药化疗中获益；期化疗后DFS更差；,结直肠癌辅助化疗的发展,1990 5FU/Lev优于单纯手术 1994 5FU/LV优于单纯手术 1998 5FU/LV优于5FU/Lev左旋咪唑无益 1998 辅助化疗6月等于12月 1998 大剂量LV低剂量LV 2000 单药口服完全模拟静脉注射每周5FU/LV 每月5FU/LV 2005 单药口服批准应用于辅助治疗 2005 FOLFOX4批准应用于辅助治疗 未来 联合生物治疗？,主要研究终点: DFS
10、 优效性 次要终点: 安全性, OS 化疗均为期24周,奥沙利铂方案的研究：MOSAIC和NSABP C-07,FOLFOX4,LV5FU2,R,40%/60%结肠癌 N=2246 R0切除术后,FLOX,5-FU/LV (Roswell Park),R,29%/71%结肠癌 N=2492 R0切除术后,Andr et al. NEJM 2004 Wolmark et al. ASCO 2005; Abstract LBA3500,MOSAIC,NSABP C-07,de Gramont ASCO 07,MOSAIC,NSABP C-07,Wolmark ASCO 08,5,无瘤生存,死亡风险
11、降低15%,总生存,de Gramont ASCO 07,p = 0.06 HR: 0.85 0.72 1.01,FLOX FULV,1,2,5,3,4,6,7,MOSAIC,NSABP C-07,de Gramont ASCO 07,Wolmark ASCO 08,stage III colon 8 weeks n=1886,主要研究终点：DFS,n=944,n=942,R A N D O M I S A T I O N,NO16968 (XELOXA) 研究,Mayo Clinic n=664 or Roswell Park n=278,XELOX (6 months) 8 cycles,
12、ESMO, 2009,NO16968： 5-year DFS,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,1,2,3,4,5,6,Years,ITT population, at 4 years: 6.1%, at 5 years: 6.3%, at 3 years: 4.5%,ITT population,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,1,2,3,4,5,6, at 5 years: 3.4%,HR=0.87 (95% CI: 0.721.05) p=0.1486,Years,NO16968： 5-year OS,晚期大肠癌的治疗进展,1980,1985,199
13、0,1995,2000,2005,治疗理念,Oxaliplatin 2002年,Cetuximab 2004年,Irinotecan 1996年,Panitumumab 2006年,分子靶向治疗,Capecitabin 2001年,Bevacizumab 2004年,S-1 1999年,大肠癌内科治疗的演进,First-line Regimens,22%,10%,32%,30%,Diarrhea,40%,23%,30%,25%,Neutropenia,17.4,14.1,14.0,12.9,Survival (mo),6.4,4.4,6.7,4.7,TTP (mo),41%,23%,39%,2
14、1%,Response,Irino/Infusion 5-FU/LV,Infusion 5-FU,Irino/Bolus 5-FU/LV,Bolus 5-FU,Saltz et al,Douillard et al,Saltz LB, et al. N Engl J Med. 2000;343:905-914; Douillard JY, et al. Lancet. 2000;355:1041-1047.,Efficacy of First-line Irinotecan Regimens,FOLFOX Efficacy Superior to IFL and IROX,P values are in comparison with IFL. Adapted from Goldberg RM et al. J Clin Oncol. 2004;22:23-30.,
