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1、三、透皮给药系统,促渗透剂： 脂质体：融合、局部作用 传递体：变形性、水合压力 离子导入法： 电致孔： 超声波致孔：,药物穿透皮肤角质层细胞内及细胞间机理示意图,Conventional liposomes Conventional liposome tends to clog the pore much smaller than its size by fusion with SC.,Flexible liposomes Flexible liposomes squeeze themselves through the narrow pores in SC by hydration forc
2、e.,柔性脂质体：磷脂：胆酸钠,The amount of CyA in skin after the use of liposomes in vivo,离子电导或电穿孔皮肤给药实验装置示意图,14. Iontophoresis,Anode,Cathode,A1-,D+,A2-,H+,Cl-,Na+,Blood,Skin (indifferent site),Buffer,Drug formulation,Release is controlled by; (1) ionization of drug (2) rate of migration to opposite electrode,CA
3、N VARY VIA CURRENT MANIPULATION,Constant current generator,Skin (application site),INTOPHORESIS,电流强度及脉冲控制元件,电致孔下经皮给药促渗技术的研究,Introduction,体内循环,被动扩散 电迁移 电渗 等,DRUG,高压、短时脉冲,电致孔 Electroporation,可将药物的经皮渗透量提高10104倍；相对于离子导入。,Introduction,大量实验表明，电致孔下皮肤中形成的LTRs是药物高速传输的最主要原因 LTRs是亲水性的，因而研究和应用主要集中 在亲水性药物上。 对于很多
4、亲脂性的药物，尽管其被动扩散的量较亲水性药物较高，但仍远小于治疗的需要；且这些药物往往不能高度的离子化，离子导入效果不明显。,Introduction,电致孔和其他促渗技术的耦合 Coupling electroporation and other enhancement techniques,化学促渗 脂质体 超声导入 ,进一步提高药物的经皮渗透量,Introduction,电致孔下经皮给药促渗技术的研究,电致孔,表面活性剂协助,纳米脂质体载体,体外透皮研究,Methods,体外扩散实验 in vitro transdermal test,电致孔下经皮给药促渗技术的研究,表面活性剂协助电致孔
5、,Results and Discussion,电致孔经皮传输PIX Transdermal piroxicam delivery by electroporation,电致孔下经皮给药促渗技术的研究,实验条件： 授液：PIX 悬浮液 收液：PBS 缓冲液 脉冲：电压270 V，电容4.7 mF，每秒中一个脉冲，,Results and Discussion,电致孔下经皮给药促渗技术的研究,表面活性剂的作用 Function of surfactant,增溶作用：增加亲脂性药物在水 溶液的溶解度，从而增加药物在水性通道中的扩散通量 改变药物在皮肤和接收液之间的分配系数，有可能减小药物在皮肤中的
6、滞留,更大的透皮通量，更持久的平稳的渗透速率,电致孔下经皮给药促渗技术的研究,电致孔透皮传输HDD Trasdermal delivery HDD by electroporation,HDD的透皮通量，尤其是在电致孔时的透皮通量，明显的依赖于接受液的pH值。 在pH7.4的条件下，HDD在水中基本不溶，离子化的程度很微小。所以HDD在电致孔过程中形成的水性通道中的分子扩散量很小，这是导致透皮通量减小的主要原因。,脂质体在电脉冲下的透皮传输,电致孔透皮传输HDD HDD脂质体及其制备脂质体电致孔透皮传输,脂质体以其良好的生物相容性何特殊的对经皮渗透的促进作用而获得了广泛的重视。 将药物包封于脂
7、质体中，可增加药物在皮肤脂质中的溶解度和药物在水性环境下的溶解度，为那些难溶性的药物的透皮传输提供了可能。 LTRs的线度随电脉冲的条件而变化，一般为几到几百微米。纳米和亚微米脂质体有可能通过。,电致孔下经皮给药促渗技术的研究,表面活性剂的作用,表面活性剂可以和磷脂的分子相连 聚合物表面活性剂（如Tween 80）分子的支链可以携带 药物表面活性剂可以增加脂质体的变形性，避免通过滤膜等过程时的破坏,电致孔透皮传输HDD脂质体 Trasdermal delivery HDD liposome by electroporation,以pH7.4 的PBS缓冲溶液为接收液，,电致孔下经皮给药促渗技术
8、的研究,当脂质体含有Tween80后，在电脉冲下药物的透皮传输速率有所下降，但是在电致孔后的平均渗透速率却大于不含Tween 80的脂质体。对于不同含量Tween 80的脂质体，HDD的透皮传递速率则随Tween 的含量的增加而略有增加，但没有明显差别。,电致孔下经皮给药促渗技术的研究,利用表面活性剂的增溶作用，可以提高脂溶性药物在电致孔下形成的水性通道中的传输。 亲水性较好的表面活性剂还可以改善药物在皮肤和水相中的分配，解决亲脂性药物在皮肤中的驻留以及由此造成的浓差极化，从而在可使药物在更长时间内保持更为平稳的释药速率。 HDD纳米脂质体可以在电致孔下透皮传输。将药物包封于脂质体中，可增加药
9、物在皮肤脂质中的溶解度和药物在水性环境下的溶解度，提高了难溶性的药物的透皮传输的速率。,1- dodecylazocycloheptane 2- one,Methods for studying percutaneous absorption,In vitro methods,Without a rate limiting membrane,stirrer,Ointment,Alcohol in water,Chloroform sink,11.1.2 With a rate limiting membrane,Sampling port,Receptor compartment (mainl
10、y chloroform),Donor compartment With formulation,Membrane (cellulose acetate, Silicone, Isopropyl myristate),Bar magnetic stirrer,11.2 In vivo methods,11.2.1 Direct methods,Measurement of Pharmacological responseAntihypertensives by means of measuring blood pressureAntihistamines by means of measuri
11、ng the reduction in swelling,无针头注射器(Needle-Free injection systems),专用于糖尿病病人的胰岛素注射，减少疼痛、紧张不适感。1亿次以上的注射已使用本品。第7代产品：Medi-Jector VISIONTM （299美元）。采用压力产生微细的胰岛素溶液柱，在1/2秒内剌穿皮肤和分散进入皮下脂肪层。,无针头溶液注射器,粉末无针注射器（PowderJact）,由液氨管、阀门、塞膜、药物微粉腔和超音速喷口等几部分组成，阀门打开后，液氦迅速膨胀，形成强大高压气流，冲破塞膜，将药物微粉高速压入皮肤表层。,四、肺部吸入给药系统,优点：面积, 上皮
12、细胞间隙，肺泡、血管和淋 巴管，血流速度，无首过破坏、无促 进剂系统限制和要求：沉着部位及重现性、长期毒性,Inhalation therapy ( Historical perspective ),1955, Metered-does inhaler ( MDI ) developed by George Maison 1956 marketed , FDA approval May ,1974, Sugarloaf conference milestone in the clinical use of aerosolized drug therapy,1980s-1990s, develo
13、pment and delivery of drug formulation additional device , oropharyngeal loss dry powder inhaler 2000 Non-CFC propellant medications other than pulmonary disease,Inhalation therapy ( Historical perspective ),Inhalation for airway disease,Lung Total surface 80 M2 Major contact between body & environm
14、ent Host defense mechanism has evolved to cope with noxious inhaled substances A few key processes in asthma pathogenesis are surface processes,Benefits of inhalation route for airway disease,Lung has more potential surface area for molecular exchange with blood & rapid absorption Action via absorpt
15、ion through tracheobronchial mucosa lung parenchymal (alveolar-capillary) topically react with receptor in airway both,Macromolecules and Airway,Macromolecules airway surface ( 3.0 M2 ) nearly impermeable lung periphery ( alveoli , 80-100 M2 ) do permeate,Comparison of therapeutic ratio using three routes of administration of a hypothetical drug for equivalent therapeutic benefits,IV Oral Inhaled units available 100 50 10 to exert effect reaching target tissue 2 1 1 reaching other tissues 98 49 9 therapeutic ratio 1/49 1/49 1/9 ( effective drug / drug acting at other tissue ),
