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1、1,中山大学附属第一医院肾内科 纪玉莲,急性肾衰竭的诊治进展,2,概 述,ARF研究和诊断技术领域的新认识和进展快速的诊断肾损害的量化发病机制的了解细胞因子的在ARF诊治中的研究 临床药理学研究进展透析技术的改进（CRRT等）,3,指由多种病因引起肾功能迅速减退(hs-ds)临床上突然少尿或无尿进行性氮质血症水电解质酸碱平衡紊乱ARF不是原发病是多科室危重病并发的急性肾衰综合征,定 义,4,发 病 率, SOF 3060人/100 万人口 300,000例/年平均 28.9人/100 万人口（EDTA 32中心调查）占住院病人的1-7% （1.9%、4.9%、4.9-7%）（次于急性呼吸衰竭）
2、 172人/100 万人口/年 (英国) 经济评估：$ 80亿/年 ASN 2003年资料MODS 50% （始发或继发）透析: 50-70%，死亡率 80-90% 年龄越大发病率越高Robert W.et al, The Jour of Clin Investigat July 2004Poole, B., et al, Textbook of critical care.2005.Seminar.www.the Vol 365 Janu29, 2005,不同年龄组的发病率,肌酐500mmol/L,Progress in Acute Renal Failure 1998,透析病人的死亡率,
3、ESRD第一年死亡率,ARF病人死亡率,Progress in Acute Renal Failure 1998,ARF 死亡率,3070 平均50 2030 （近年） 60岁 70,无合并症 5 10% 有合并症 50 70%,ARF 生 存 率,3个器官44.2mol/L /d（0.3-0.5mg/dl/d） SCr176.8 mol/L/d （高代谢型） 2. 2472小时内 SCr 比原先 25%100%,10,ARF诊断的早期检测标志物,SCr和尿量异常作为诊断ARF的标准存在一定的缺陷。 SCr值的变化缺乏特异性,GFR50%才起变化,对GFR轻微改变不敏感,落后于GFR 以SCr
4、值的变化决定治疗,可能使ARF继续进展,丧失早期治疗时机 探寻稳定、可靠,具有早期诊断价值的生物标志物( biomarker) ,对ARF的早期诊断,早期干预, 降低死亡率很有意义。,11,ARF诊断的早期检测标志物 （1）NGAL,中性粒细胞明胶酶相关性脂质运载蛋白(Neu2trophil Gelatinase - Associated Lipocalin, NGAL) Mishra等小鼠肾损伤模型中观察到 NGAL在肾损伤后2h 即可检测到, 此时SCr仍正常。 71例接受心肺转流术中20例发生ARF的患儿,以NGAL的升高为ARF诊断标准,可提早至术后2h。若以SCr为标准需术后13天才
5、能诊断 进一步分析显示, 2h尿中的NGAL水平是ARF最强的独立预测因子, NGAL检出ARF的敏感性和特异性分别为100%和98%，表明NGAL可以作为ARF的一个早期检测标志物Mishra J, et al. surgery. Lancet, 2005, 365: 1231 - 1238.,12,ARF诊断的早期检测标志物 （2）胱抑素C (Cystatin C),Cystatin C:半胱氨酸蛋白酶抑制物超家族成员 存在于所有组织中：肾、肝、胰、肠、胃、肺及胎盘等。也广泛存于各种体液中,如脑脊液、血液、唾液等。 几乎完全被肾小球滤过,不被肾小管重吸收和分泌,不受炎症反应、恶性肿瘤、肌肉
6、、性别及年龄的影响,也不受低T3、T4水平的影响 预测ARF早于SCr增高诊断ARF 13天,是反映ARF时早期肾功能的急剧变化及肾功能损伤的严重程度一个敏感指标 诊断ARF的敏感性和特异性分别为91. 9%和95. 3%Herget - R, et al. Kidney Int, 2004, sep: 66 (3) :1115 - 1122.,13,ARF诊断的早期检测标志物 （3）Gro - 2,Growth - ralated oncegene - 2 :炎症相关趋化因子 在大多数细胞中分泌,如中性粒、上皮细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞、巨噬细胞、血小板与淋巴细胞 Molls等在
7、动物试验中发现KC是最早和连续出现升高的细胞因子,缺血后3h比阴性对照组升9倍,而SCr在肾损伤后24h才出现升高 RTX若明显升高,则移植肾功能难于恢复,需要透析,肾活检显示存在ATN ,且Gro - 2升高水平与ATN程度一致 因此, Gro - 2可作为急性肾缺血的早期生物标志物Molls R, et al. Am J Physiol Renal Physiol, 2005;Dec 20.,14,ARF诊断的早期检测标志物 （4）KIM - 1,肾损伤分子- 1 (Kidney injury molecule - 1, KIM - 1) 是一种跨膜蛋白,在正常人及动物肾脏中几乎无表达。在
8、肾毒性及缺血肾损伤后,近端小管上皮细胞表达,代表肾脏的损伤/修复过程 Vaidya等在动物模型中发现：肾损伤后1天尿中KIM - 1便明显升高10倍以上,而此时SCr 、BUN、NAG、尿糖及尿蛋白均无明显改变 在肾损伤12小时内尿中KIM - 1可见分泌,早于管型出现,在ATN中KIM - 1水平明显高于其他原因的ARF患者Vaidya VS , et al. Am J Physiol Renal Physiol , 2006, 290 ( 2) :F517 - F529.,15,ARF诊断的早期检测标志物 白介素18、IL - 6, IL - 8,白介素18 ( Interlukin 18
9、, IL - 18) : 由于炎症反应参与肾缺血再灌注损伤的过程,在实验性缺血ARF模型中, IL - 18增加了中性粒细胞对肾实质的浸润IL - 6, IL - 8: Kwon等研究发现,尿中IL - 6及IL - 8的分泌与肾缺血的免疫状态相一致,并能预测所导致的ARF 生物标志物对临床工作的启示应用相应的抗体可减少肾损伤中的中性粒细胞浸润, 降低SCr水平。应用生长因子治疗可增加肾血流量,降低缺血再灌注损伤的炎症过程,对肾脏的修复与再生起重要作用。如HGF治疗ATN正处于试验阶段Parikh CR, et al. Am J Kidney Dis, 2004:Mar43 (3) 405 -
10、 414 .,ARF诊断和分级建议,J Am Soc Nephrol 14:2178-2187.2003,17,病因学及分类,肾前性 （功能性） 肾实质性 （器质性） 肾后性 （梗阻性） 肾小球性肾实质性 肾小管性（ATN） 肾间质性肾血管性,Seminar.www.the Vol 365 Janu29, 2005,肾前性,肾实质性,肾后性,ATN,AIN,AGN,AVD,19,病因学及分类,病因学和分类,0,10,20,30,40,50,60,AGN,AVN,AIN,ATN,肾实质病变分类,21,病因学及分类,肾前性 循环或泵衰竭致心输出量减少 有效血容量不足 细胞外液重新分配,22,病因
11、学及分类,肾后性 输尿管梗阻(双侧或单侧) 膀胱出口梗阻 尿道梗阻,病因学及分类,肾实质性 肾小球性 原发性或继发性 急性或急进性 肾血管性 （5） 血管炎S 恶性小A硬化症 急性肾A栓塞 急性肾V血栓形成 双侧肾皮质坏死（50） 急性间质性肾炎 （9）药物过敏性 青霉素类、止痛药、利福平、别嘌醇感染性 微生物 毒素 等引起肾乳头坏死 代谢性 高尿酸 高钙尿症 高钙血症肿瘤性 急性肾小管坏死,24,急性肾小管坏死 (ATN), 肾毒性物质 外源性: 药物 化学毒素 生物毒素内源性: 血管内溶血 肌红蛋白尿横纹肌溶解 肾缺血 休克 细胞外液量肾前性ARF可为始动因素,ATN发病机理,肾小管损伤学
12、说 反漏学说 阻塞学说上皮细胞代谢障碍学说 肾脏血流动力学改变学说 缺血再灌注学说 弥漫性血管内凝血 细胞因子网络学说 IL-1、6、8、10,TGF,CRP其表达程度与死亡率成正比（ASN，2003）还有PGI PGE ET NO RAS 等。 细胞因子参与损伤、再生、修复、防护、血流动力学改变、肾功能改变及修复。但细胞因子间关系末知，不能形成完整体系。,ATN的发病机制,肾血流,ATN的发病机制,缺血再灌注,刷状缘 缺失,管腔堵塞,28,临床表现,少尿型 （70） 以缺血性 非内科病因为主 非少尿型（30）以中毒性 内科病因为主 高代谢型 常为多器官功能障碍,29,典型ATN 分三期,起
13、始 期,维 持 期,恢 复 期,少尿期,临床表现,（少尿期）,30,ATN的诊断和鉴别诊断,ATN 的诊断和鉴别诊断,临床鉴别诊断,排 除 肾前性 肾后性 肾实质性 肾小球性 原发性和继发性、急性和急进性性肾血管性 血管炎和恶性高血压等肾间质性 药物过敏 西 药 抗生素 非甾体类抗炎药 止痛药 利尿药 抗结核 抗癫痫 抗痛风 中 药 （含木通的中药和制剂 如朱沙莲 天仙藤 龙胆泻肝丸 排石冲剂 八正合剂 冠心苏合丸 复方珍珠暗疮片 耳聋丸 妇科某些药物等 ）,34,ARF的治疗,一、起始期（起病6小时内）治疗 利尿剂 血管活性物质 氧自由基抑制剂及清除剂 细胞能量供给恢复剂 肾毒物清除剂 蛋白
14、酶抑制剂 生长因子各类型,35, 利尿剂维持尿量,甘露醇和袢利尿剂 （补液试验） 降低肾血管阻力 RBF GFR 减少髓袢对NaCl重吸收 阻碍髓质高渗及利尿 减少肾小管阻塞达到预防ARF 逆转ARF 使少尿型转为非少尿型,Pre-ARF,甘露醇,+ 速尿4mg/Kg,有尿,无尿,有尿,无尿,速尿8mg/Kg,ATN,ATN诊断步骤,有尿,37,（二）血管活性物质应用,解除痉挛 扩张血管 多巴胺 CCB ACEI ARB PGs 心钠素（ANP） ET 等,（三）生长因子,是细胞分裂期主要因子 可能有助恢复 TGF/EGF 促进中毒 缺血性ARF恢复用于人身上未评价 IGF1：动物模型 能加速
15、近端小管功能恢复人体观察 1428 hr GFR Cr未改善 HGF: 诱导DNA在小管细胞内合成参与再生 若HGF 诊断ATN有助于与AR鉴别 抗ICAM-1:用有关抗体直接对抗ICAM-1 阻止细胞迁移到缺血组织,39,其它治疗倾向,腹腔内减压 腹腔内高压造成肾和脾缺血 肝肾综合征患者降低腹腔内压力可增加肾血流量,40,ATN药物的治疗与评价,41,关于高渗性和袢利尿剂,1. 甘露醇的临床应用 预防和减轻术后及中毒ATN作用肯定 预防肾造影剂诱导ATN 降低肾移植ATN （19%:54% 18%:44%）（利尿剂组成 甘露醇+速尿+低渗盐水 各有作用） 短期内过大剂量（1001000g）或连用36天 有肾毒性作用 高龄 原有肾病 糖尿病 梗阻性黄疸 横纹肌溶解症 毒性作用,
