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1、2012 ACEI 地位再评价,主要内容,2012 ALTITUDE带来的RASI思考 2012 ACEI / ARB的再次循证比较 临床个体化应用RASI，为患者提供最大化保护,ALTITUDE研究带给RAS抑制剂的思考,2012年11月3日 新英格兰医学杂志发表了 入选了8561例病人的多中心随机双盲对照的ALTITUDE (aliskiren on top of ACE inhibitor or ARB therapy in diabetic patients with renal disease)研究的结果：在心血管和肾脏事件高危风险的II型糖尿病患者的标准肾素-血管紧张素系统抑制剂基
2、础上加用Aliskiren，不被本试验数据支持，甚至有害。,类别,ACEI,ARB,Direct Renin Inhibitor (Aliskiren),PRA,Ang I,Ang II,ALTITUDE研究带给RAS抑制剂的思考,ACEI, Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitor; Ang, Angiotensin; ARB, Angiotensin receptor blocker; PRA, Plasma Renin Activity1. Azizi M. Et al. J Hypertens 2006;24(2):243-56,不同种类的RAS抑
3、制剂对不同RAS系统活性物质的影响,ALTITUDE研究带给RAS抑制剂的思考,不同的RAS抑制剂在抑制RAS系统时机理不同，临床效果也不同，可能出现很多预期外的问题。RAS抑制剂的选择应该基于临床试验的结果而不仅仅是药物的作用机制。传统的RAS抑制剂ACEI和ARB的有效性/安全性是历经实践证实的，较新研发的直接肾素抑制剂更好。,主要内容,2012 ALTITUDE带来的RASI思考 2012 ACEI / ARB的再次循证比较 临床个体化应用RASI，为患者提供最大化保护,ACEI vs ARB临床应用的比较,如何在两种经典的RAS抑制剂之间进行选择？高血压治疗 心衰治疗,2012年4月
4、RAAS抑制剂与高血压死亡率的最新荟萃分析发表,Van Vark LC, et al. Eur Heart J. 2012 Apr 17. Epub ahead of print,欧洲心脏杂志,血管紧张素转换酶抑制剂可降低高血压患者的死亡率： 在158 998例患者中开展的肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂实际临床试验的荟萃分析,研究终点,Van Vark LC, et al. Eur Heart J. 2012 Apr 17. Epub ahead of print,ACE抑制剂和ARB在全因死亡率方面的治疗效应不同,Van Vark LC, et al. Eur Heart J. 2012
5、 Apr 17. Epub ahead of print,全因死亡率HR（95% CI） （随机效应模型）,ALLHAT,ANBP-2,HYVET先导试验,JMIC-B,HYVET,总体,ASCOT-BPLA,ADVANCE,1.03(0.901.15),HR（对数标尺）,ACE抑制剂,异质性检验P=0.310，f 16%,ACE抑制剂显著降低全因死亡率10% （HR=0.90，P=0.004）,RAAS抑制剂总体上降低全因死亡率的作用 完全来自于ACE抑制剂,首次证实RAAS抑制剂显著降低全因死亡率,总体上4年随访显示，RAAS抑制剂可使全因死亡率显著降低5%。全因死亡率的降低几乎全部来自A
6、CE抑制剂的有益作用（使全因死亡率相对降低10%），而ARB对全因死亡率无影响。,Van Vark LC, et al. Eur Heart J. 2012 Apr 17. Epub ahead of print,ACE抑制剂降低全因死亡率的临床意义,患者已经接受了充分的降低心血管风险治疗，包括他汀、抗血小板药物、阻滞剂、利尿剂和其他降压药物。,Van Vark LC, et al. Eur Heart J. 2012 Apr 17. Epub ahead of print,ACE抑制剂的这一益处是在充分控制心血管风险基础上获得的,ACE抑制剂广泛应用在人群水平可产生显著效应,目前全世界有8亿
7、高血压患者，更广泛的应用ACE抑制剂可能会在人群水平产生显著效应，更有效减少高血压人群的心血管死亡，以及全因死亡。,2007欧洲指南：间接支持ACEI有益效应多于ARB,Ruschitzka F, et al. Eur Heart J. 2012;33:1996-8.,ACEI vs ARB临床应用的比较,如何在两种经典的RAS抑制剂之间进行选择？高血压治疗 心衰治疗,急性慢性心衰2012年ESC指南ACEI为首选,(1)所有EF40%患者，为了降低住院的风险和提前死亡 风险，推荐在ACEI治疗基础上加用阻滞剂(、A)(2)所有EF 40%患者，为了降低住院风险和提前死亡风险推荐在阻滞剂基础上
8、加用ACEI(若ACEI不耐受应用ARB)(、A)(3)所有心衰(NYHA-)持续有症状和EF 35%，尽管已用ACEI(若ACEI不耐受ARB替代)和阻滞剂治疗，推荐加用盐皮质醇受体拮抗剂(MRA) (、A ),急性慢性心衰2012年ESC指南ARB地位下降,(1)为了降低EF40%心衰患者住院风险和提前死亡风险，因为咳嗽不能耐受ACEI，改用ARB(同样要接受阻滞剂和MRA治疗) ( 、A ) (对症状性(NYHA IIIV级)收缩性心衰获益不太肯定的其它治疗 )(2) ARB仍被推荐为不能耐受ACEI的患者的一种替代109。然而，在EF 40，尽管用了ACEI和-阻滞剂仍有症状的心衰患者
9、，ARB不再是首选推荐。(3)Val-HeFT和CHARM-Added两项试验都显示，ARB治疗可降低心衰住院而非全因住院的危险,从高血压到心衰关于RASI选择的总结,(1)从对RAS作用机制上来看，ACEI的保护比ARB更加全面(2)ACEI应用于高血压患者可以降低全因死亡率，而ARB不能。(3)原则上讲，ACEI是心衰首选，ARB至多只是ACEI不能耐受时的替代。(4)RAS过度抑制也会走向反面,ACEI和ARB获益不同在机制上的根源是什么？,获益不同根源探讨： ACEI同时作用于 RAS第一第二轴及缓激肽系统,. Iwai M, et al. Hypertens Res. 2009;32
10、(7):533-536. . Schindler C. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2008;2(4):233-48. . Pepine CJ, et al. Clin Cardiol. 2001;24(11 Suppl):V1-V5.,主要内容,2012 ALTITUDE带来的RASI思考 2012 ACEI / ARB的再次循证比较 临床个体化应用RASI，为患者提供最大化保护,ACEI的优选,如何在不同的ACEI之间进行选择？ 疗效 安全性,不同ACEIs: 疗效不同还是存在类效应？,疗效不同,结构和理化性质不尽相同,半衰期、代谢途径、生物利用度和亲脂性有差异,组织
11、穿透力可能受血液水平影响,一些头对头试验、荟萃分析和观察性研究提示，在HF治疗中，各种ACEI具有类效应,Brown NJ et al, Circulation 1998;97:14111420. SicaDA. Curr Opin Nephrol Hypertens 2001;10:597601. Giles TD et al. J Am Coll Cardiol 1989;13:12401247.等,类效应,某些血管紧张素转换酶抑制剂对心力衰竭患者死亡率的影响一项多重倾向性分析,Chitnis AS et al. Res Social Adm Pharm. 2012 Mar;8(2):14
12、5-56.,不同ACEIs: 疗效不同还是存在类效应？,试验方案,目的：在一个大型现实人群中，使用多重倾向性评分分析的方法，评估不同ACEIs治疗对患者死亡率的影响 设计：回顾性、纵向、全美国范围的队列研究 对象：1996年10月1日至2000年9月30日期间退伍军人卫生署的心力衰竭患者 统计分析：以卡托普利为参照，比较不同ACEIs治疗的粗略死亡率,Chitnis AS et al. Res Social Adm Pharm. 2012 Mar;8(2):145-56.,入选患者流程,HF队列中包括140 372例 使用不同ACEIs的患者,排除297例服用另外3种ACEIs的患者，小于总A
13、CEIs的1%,排除81例变量数据缺失患者,140 291例患者接受 7种不同的ACEIs治疗,139 994例患者接受 4种不同的ACEIs治疗,11 775例患者 接受卡托普利治疗,423例患者 接受依那普利治疗,97 293例患者 接受赖诺普利治疗,30 503例患者 接受福辛普利治疗,Chitnis AS et al. Res Social Adm Pharm. 2012 Mar;8(2):145-56.,3种美国心衰指南未推荐的ACEI被排除分析,HF队列中包括140 372例 使用不同ACEIs的患者,排除297例服用另外3种ACEIs的患者，小于总ACEIs的1%,140 291
14、例患者接受 7种不同的ACEIs治疗,139 994例患者接受 4种不同的ACEIs治疗,Chitnis AS et al. Res Social Adm Pharm. 2012 Mar;8(2):145-56.,贝那普利 N=127,喹那普利 N=118,雷米普利 N=52,2009版美国成人 心力衰竭指南未推荐 以下ACEI，因此 在美国使用很少！,使用福辛普利的心衰患者死亡率最低,死亡率,卡方检验：P0.001 Kaplan-Meier曲线对数秩检验：P0.001,Chitnis AS et al. Res Social Adm Pharm. 2012 Mar;8(2):145-56.,
15、ACEI的优选,如何在不同的ACEI之间进行选择？ 疗效 安全性,指南强调只有靶剂量ACEI 才能更好地降低减少心血管事件风险,2011年ESC NSTE-ACS指南 NSTE-ACS和左室功能不全患者无论是否合并心衰体征，都应将BB和ACEI/ARB上调到合适的剂量,2012年ESC心衰指南 LVEF40的患者都应使用ACEI，. 耐受允许的话要达到靶剂量，否则要达到最大耐受剂量,2009年ACC/AHA心衰指南 ACEI应起始小剂量治疗，如之前剂量良好耐受应逐渐增大剂量；大剂量ACEi较小剂量降低住院风险,临床对于使用大剂量ACEI存在的顾虑,咳嗽问题 优选咳嗽发生率最低的ACEI，增加患
16、者依从性，最大化保护未明确的肾功能状态带来的药物蓄积风险 优选双通道代偿代谢的ACEI，足量安全应用，最大化保护,2010美国20万病例荟萃分析 几种常用ACEI安慰剂校正后的咳嗽率及停药率,近20年的研究文献数据显示，福辛普利具备较大优势： 咳嗽率在所研究的8个ACEI中最低 因咳嗽所致停药率为0%（95% CI）,The American Journal of Medicine, Vol 123, No 11, November 2010,慢性肾病（CKD）是心血管疾病的常见合并症,*CHS调查，冠心病人群Gulf RACE研究，急性冠脉综合症患者人群#IMPROVE HF研究，心衰患者人群,CKD定义为：eGFR90mL/min/1.73m2,Liu H, et al. Heart Vessels. 2007;22:223-228. EI-Menyar A, et al. Mayo Clin Proc. 2010;85:332-340. Heywood JT, et al. Am J Cardiol. 2010;105:1140-1146.,
