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1、不育的诊疗进展,北医三院生殖医学中心 刘 平,定义 Infertility subfertility, sterility,不孕症：婚后正常性生活 同居、未避孕 2(1)年 原发不孕：婚后从未受孕继发不孕：曾经怀孕以后又不孕,不孕症的发病率,50年代：2040岁妇女不孕症患病率约为15 70年代未到80年代初：美国1949岁的不孕率仍为15左右,澳大利亚不孕率为1012 19761985年上海计生所: 6.89, 贫穷地区的不孕率高于东部经济发达省市 80年代中末期 WHO 25个国家的33个研究中心: 发达国家58，发展中国家一些地区不孕症的患病率可高达30,不孕症的临床中3个显著变化,首先
2、是体外授精和其它辅助生育技术的引入 媒体对于辅助生育技术的关注，使公众的认识 结婚和生育的年龄后移，35岁以上不孕症,年龄对生育力的影响,对一个健康、稳定、不避孕的群体的研究显示： 不孕率为2.4%， 末次妊娠的平均年龄是40.9岁，随着年龄的增加生育力下降。 34岁以后11%不再生育，40岁以后33%不再生育，45岁以后87%不再生育。,不孕症的病因的评估,男方因素约占40% 女方因素约占40%: 输卵管因素40%排卵因素约占40%不明原因约占10%不常见因素10% 不明原因性不孕20%,不孕症的病因的评估,WHO1992年8500不孕患者的统计： 男方因素约占8% 女方因素约占37%: 输
3、卵管堵塞11%，盆腔粘连12，其它输卵管因素11，排卵因素约占25%，高泌乳素占7%，内膜异位15% 男女双方因素：35 不明原因性不孕5% 15在研究过程中妊娠,不孕症的病因的评估,女方不孕因素： 排卵障碍,1、卵巢性无排卵2、垂体性无排卵3、下丘脑性无排卵,女方不孕因素：输卵管功能异常,1、PID： 1次， 2次， 3次 不孕率：12，23，54 2、术后粘连：75盆腔手术术后粘连，防粘连治疗疗效不确定3、子宫内膜异位症4、结核性输卵管炎,子宫因素：发育异常、内膜结核 粘膜下肌瘤、黄体功能不良。 宫颈因素：炎症、息肉、肌瘤。 阴道因素：先天畸形、炎症。 不明原因、免疫性不孕,女方不孕因素：
4、,男方不孕因素,生精障碍：先天发育异常、全身原因、局部原因（腮腺炎、结核及精索静脉曲张） 输精障碍：输精管堵塞 免疫因素：自身产生抗精子抗体,女方特殊检查,卵巢功能检查：BBT，宫颈粘液检查，血清激素测定，超声监测卵泡发育，子宫内膜活检或诊刮 输卵管通畅试验：子宫输卵管碘油造影Hysterosalpingography（HSG）B超下通液，腹腔镜 性交后试验（PCT）,排卵及内分泌功能测定,子宫内膜病理检查：1.诊断排卵2.估计黄体期孕酮水平3.子宫内膜对孕酮的反应4.子宫内膜蛋白测定：子宫内膜容受性的标志物 3integrin,子宫内膜容受性与胚胎着床,自然周期胚胎种植率：30%，30%种植
5、期囊胚形态不正常，30%胚胎与子宫内膜对话缺陷。,子宫内膜容受性与胚胎着床,胚胎与子宫内膜对话与相互识别：种植窗20-24天类固醇激素，细胞因子，生长因子，黏附因子，侵入性蛋白酶等 子宫内膜容受性的评估：Noyer评分B超厚度/形态6mm 三线征 A-C 彩色多普勒PI高提示子宫内膜容受性差：外源E2有益 免疫组化指标：整合素 3，4，1,排卵及内分泌功能测定,血激素测定：放免测定血PRL,LH，FSH, E2，P，T（睾酮）、A（雄烯二酮） 克罗米酚刺激试验clomiphene challenge test ：FSH20miu/ml,提示卵巢功能低下. 黄体期:P3ng/ml 提示有排卵P1
6、0ng/ml时周期妊娠率高于10ng/mlDay3 FSH精液检查输卵管通畅性检查：HSG 不孕症二线检查：腹腔镜+宫腔镜PCT内膜活检,不孕症病因治疗,女方 一般治疗：对因治疗，心理治疗 排卵障碍：药物诱导 + B超监测 输卵管因素：输卵管药物注射、输卵管成型术(管径20mm预后不好) 宫颈粘液因素：雌激素，宫腔内 人工授精（IUI）,卵巢打孔术 阴道腹腔镜,双极电凝,输卵管成型术,改变生活方式药物促排卵CC, Gn, LETROZOLE二甲双胍外科手术IVF-ET, IVM,PCOS促排卵治疗,有生育要求PCOS治疗原则,CC 50-150mg,一线治疗,高 雄,达英35,胰岛素抵抗,二甲
7、双胍,行为疗法,胰岛素抵抗及高雄,？,二甲双胍+达英-35,来曲唑,CC抵抗,CC抵抗,CC+HMG,LAP 打孔,小卵泡穿刺,IVF-ET IVM-ET,HMG,改 变 生 活 方 式,体重减轻的作用 (Clark et al., Hum Reprod 1995;10:2705; Huber-Buchholz et al., JCEM 1999;84:1470; Moran et al., JCEM 2003;88:812),降低胰岛素抵抗等风险 增加月经期 增加排卵率 增加妊娠率,处理：减轻体重,是肥胖的PCOS女性中 (尤其是 BMI 27)改善胰岛素敏感性的金标准 体重减轻：经过6个月
8、减轻最初体重的510 % 循环雄激素 和胰岛素 在50%以上的无排卵性PCOS女性中自发恢复月经、排卵(Guzick et al, 1994; Okajima et al, 1994; Clark et al, 1995; Homburg, 2003) 改善ART 结局减少产科并发症及 防止和推迟晚期后遗症的出现 难以开始和保持。 较瘦的PCOS患者不能从生活方式的改变获益。,减轻体重对PCOS 的影响 RCT研究,*P0.01,Moran et al. 2003,促 排 卵 治 疗,柠檬酸克罗米酚,治疗结果(Messinis, 2002)(19681983: 5878 例)排卵率 : 708
9、5%妊娠率 : 3443%累积活产率 : 约30%7085% 的妊娠：在前三个CC 周期内 5070% 的妊娠：在起始剂量或剂量增加时 (50100mg)先经过36 个排卵周期治疗，然后继续进行下一步更复杂的干预,CC抵抗,20-25%无排卵PCOS妇女对CC无反应肥胖、胰岛素抵抗及高雄激素血症是CC抵抗的常见原因,何为CC抵抗？,23周期最大剂量无排卵,何为最大剂量？,150mg,何为CC无效？,最大剂量36周期有排卵未妊娠,CC抵抗或失败患者的治疗,一级治疗达英-35二甲双胍达英-35+二甲双胍来曲唑HMG二级治疗lap卵巢打孔术小卵泡穿刺术 IVF或IVM-ET,再次CC？起始剂量,鉴于
10、对PCOS患者存在胰岛素抵抗越来越深入的认识，二甲双胍等胰岛素增敏剂成为常用的辅助促排卵药物它可以降低循环中胰岛素水平，压抑雄激素的作用，改善脂代谢异常，多数学者认为该类药物针对PCOS发病机制中的某些方面，可以改善患者的内分泌紊乱，从而使患者对促排卵治疗反应改善常用方法为500mg，每天三次口服，连续服用三个月,胰岛素增敏剂,二甲双胍可显著降低患者妊娠前3个月血清葡萄糖曲线下面积、游离T浓度及血清胰岛素曲线下面积的增长速度，通过降低高胰岛素血症及改善IR状态以减少流产发生。Jakubowcz DJ，J Clin Endocrinol Metab，2002 孕期口服二甲双胍可有效降低妊娠期糖尿
11、病的发生，目前尚未发现对新生儿出生体重和身长产生不利影响或增加新生儿畸形的发生。Glueck CJ，Hum Reprod，2004,胰岛素增敏剂,理论上抗雄激素药物与二甲双胍合用可以改善PCOS的高胰岛素和高雄激素, 对其远期疾病的预防更有效, 因此一些学者进行了相关研究。Rautio等认为MET治疗对血脂和血压均有利,可以预防心血管并发症。Rautio K, Eur J Endocrinol, 2005Mitkov等对30例PCOS妇女进行了MET与MET合用OC的开放前瞻性研究，结果MET合用OC组的睾酮、游离雄激素指数下降更明显,人体学资料和生化指标、胰岛素敏感性没有改善。Mitkov
12、M, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2005,胰岛素增敏剂,理论上抗雄激素药物与二甲双胍合用可以改善PCOS的高胰岛素和高雄激素, 对其远期疾病的预防更有效, 因此一些学者进行了相关研究。Cibula于2005年也对28例PCOS妇女进行了MET与MET合用OC的对照研究,仅MET合用OC组的游离雄激素指数明显下降,其他无明显改变。Cibula D, Hum Reprod, 2005,胰岛素增敏剂,首要评估：活婴分娩率 次要评估：单胎活婴分娩率、流产率、排卵率,多胎妊娠,妊娠丢失及活婴分娩,所以： 对于胰岛素增敏剂在PCOS中的应用，还存在哪种病人适合用、
13、药物应用的剂量、应用时间、是否有治疗长期合并症的效果、是否有致畸作用、对流产是否有预防作用等问题，均有待进一步研究 。,芳香化酶抑制剂来曲唑（letrozole）,最初用于治疗绝经后乳腺癌 近年来将其用于促排卵，特别对氯米芬抵抗的PCOS患者， 来曲唑是氯米芬的理想替代 2.5mg QD, 月经37天,芳香化酶抑制剂：来曲唑,治疗结果排卵率 : 7085%PR/周期 : 1025%活产率/周期 : 518%无CC的抗雌激素作用接受Femara*母体的胎儿先天畸形的上市后报告：有母体和胎儿毒性和胎儿畸形的可能 作为常规使用成为CC的另一个选择的可能性 仍有待证实。,Casper et al 对9
14、11例应用Letrozole 和CC治疗后分娩的婴儿进行检查先天畸形和染色体异常发生率两组没有差别（年龄匹配后）Letrozole 组112例无异常发生自然妊娠94例中3例异常CC组271例中7例异常,未发表,促性腺激素,HMG比uFSH：在卵巢反应、PR、OHSS发生率和流产率方面相似rhFSH比uFSH：安全性方面rhFSH更好。(较低的免疫原性及更好的d/t 预测性一致的生物效价)小剂量递增方案较大剂量递减方案更好。GnRH激动剂长方案可改善PR和降低流产率。 然而，GnRH激动剂不能解决多卵泡发育的问题。 GnRH拮抗剂的应用，尤其是在刺激的早期和晚期与GnRH-a LP的疗效相同并可
15、能更有利。 (Kim et al, Hum Reprod 2004;19:i104),手 术 治 疗,手术治疗较应用Gn相比,无需监测 无OHSS风险 多胎妊娠率低 费用低 耗时较长 指征：不孕时间小于3年术前LH10IU/L,腹腔镜卵巢打孔术,经阴道小卵泡穿刺术,手术操作简单、无需住院安全经济对卵巢损伤小无不良反应纠正PCOS异常内分泌改变,腹腔镜卵巢打孔术 (LOD),主要内分泌改变 : LH 浓度 LOD 最有利于LH浓度高的较瘦的PCOS女性 。如果在2-3个月内排卵 (-) ，可以考虑进行OI 。,腹腔镜打孔治疗无排卵,6-12 月或3-6个周期后累积妊娠率激光 vs 打孔： nd单侧vs 双侧：nd影响卵巢：nd流产 33 vs 20%：ns 多胎妊娠率：0 vs 10*,Farquahar et al. Cochrane Library, Issue 4 2003,%,治疗的经济负担评估,年龄20-39岁, 不孕一年，美国患者，多囊卵 巢，克罗米酚抵抗lap 6月后随访 (n=29)或3个月的重组FSH周期治疗费用: lap: 13 000 $, 10 500 /活胎重组FSH: 19 000 $ 15 000 /活胎,
