阜外教授肺动脉高压靶向药物治疗的研究进展资料课件

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1、肺动脉高压靶向药物治疗的 研究进展,何 国家心血管病中心 中国医学科学院阜外医院 心血管疾病国家重点实验室,1. 肺动脉高压,特发性肺动脉高压 遗传性BMPR2ALK1, endoglin未知突变 药物或毒物 相关性 结缔组织病先天性心脏病门脉高压 HIV 感染血吸虫病 1肺静脉闭塞病,肺毛细血管瘤样病 1”新生儿持续性肺动脉高压,COPD 间质性肺病 其他混合性通气功能或限制性通气功能障碍 呼吸睡眠暂停 慢性高原病 发育异常,4. 慢性血栓栓塞性肺动脉高压,5. 机制不明或多重机制肺动脉高压,肺动脉高压临床分类,血液学异常:慢性溶血性贫血,骨髓异常增生,脾切除系统性异常: 血管炎, 结节病,

2、 肺朗格罕氏细胞增多症, 多发性神经纤维瘤病代谢异常: 糖原累积病, 高雪氏病, 甲状腺异常其他: 肿瘤阻塞, 纤维纵隔炎, 肾衰或透析, 其他,3. 慢性肺病或缺氧性疾病相关肺动脉高压,肺血管进行性重塑,选自Rabinovitch. Isr J Med Sci 1996,损伤,内皮,基层,血清渗出,轻度,重度,SMC增殖和肥大,SMC,介质释放,SMC迁移和血管闭塞,病理改变,内膜增殖/增厚-洋葱皮样改变,,中层肥厚,丛样病变,右心导管检查诊断金标准,分析病情轻重,明确诊断,肺动脉造影,介入治疗,急性肺血管 扩张试验,判断靶向药物治疗效果,必要性,mPAP 40 mm Hg: mPAP下降1

3、0mmHg CO不变或增加,JACC 2004: roceedings of the Third World Symposium Chest 2004: ACCP Evidence-based Guidelines,急性血管扩张试验,急性肺血管扩张试验药物,JACC 2009,I 级 (轻度) 体力活动不受限。一般的体力活动不会引起呼吸困难、乏力、胸痛加剧、或晕厥。II级 (轻度) 体力活动轻度受限。静息状态下无症状,但一般的体力活动会引起呼吸困难、乏力、胸痛加剧、或晕厥。III级 (中度) 体力活动明显受限。静息状态下无症状,但轻微的体力活动即会引起呼吸困难、乏力、胸痛加剧、或晕厥。IV级

4、(重度) 不能从事任何体力活动,并可能出现右心衰竭的体征。静息状态下可出现呼吸困难和(或)乏力,并且任何体力活动几乎都可以加重这些症状。,WHO肺动脉高压功能分级,评价PAH疾病严重程度、稳定性和预后的参数,Preclinical,Symptomatic / stable,Progressive / declining,Time, months to years,Level,Cardiac output at rest,Pulmonary pressure,Cardiac output at peak exercise,Rich S. Prog Card Res 1988; 31:205-23

5、8.,肺动脉高压的进展,PAH的治疗,肺动脉高压是进展迅速的致死性疾病,只要确诊肺动脉高压,无论是WHO功能分级是II级还是 III级,甚至级,无论是轻度肺动脉高压还是中重度肺动脉高压,应及早治疗,尽早获益,避免病情进一步恶化。,肺动脉高压的治疗进展,(一)基础治疗 (二)肺动脉高压靶向药物治疗 (三)其他治疗 (四)介入治疗 (五)手术治疗 (六)治疗流程图,基础治疗,1.原发病和致病因素的治疗 2.健康教育 3.吸氧 4.利尿 5.强心 6.抗凝,基础治疗,原发病和致病因素治疗:应正确认识引起肺动脉高压的相关疾病和致病因素,并针对相关疾病和致病因素进行积极治疗。通常都应首先控制原发病和消除

6、致病因素。例如:结缔组织病相关性肺动脉高压应首先使用激素和免疫抑制剂的治疗;药物或毒物所致肺动脉高压应首先停止使用或停止接触。,基础治疗,健康教育:加强肺动脉高压卫生知识的宣传教育,增强患者战胜疾病的信心,对肺动脉高压患者进行生活指导。合理运动,不宜在餐后、气压过高或过低时进行,运动量以避免出现症状为宜;预防肺部感染;预防贫血;避免到海拔15002000米以上的低压低氧地区;育龄期妇女避孕等。,基础治疗,氧疗:低氧是强烈的肺血管收缩因子,可影响肺动脉高压的发生和发展。绝大多数肺动脉高压患者在静息状态下仅呈现轻度低氧血症。长期吸氧对肺动脉高压的作用,并没有得到随机对照临床实验的支持。通常认为将患

7、者的血氧饱和度持续维持在90%以上很重要,因此患者在住院或病情加重期可给予氧疗。,基础治疗,利尿:尽管利尿剂没有随机对照临床试验的验证,但它在临床治疗中被广泛认可。肺动脉高压合并右心衰竭失代偿时使用利尿剂可明显减轻症状,改善病情,但快速和过度利尿可能导致低血压,肾功能不全或晕厥。在使用利尿剂时,应密切观察电解质和肾功能的情况。,基础治疗,强心:有关洋地黄治疗肺动脉高压的研究较少。肺动脉高压并发右心衰竭(右心明显扩大、水肿、颈静脉充盈)、或并发心房颤动的患者,可使用洋地黄类药物(地高辛)降低心室率,改善心动能,减轻临床症状。,基础治疗,抗凝:肺动脉高压患者常有心力衰竭和体力活动减少等危险因素存在

8、,易发生静脉血栓栓塞;此外在肺微小血管发现原位血栓形成,这为肺动脉高压的抗凝治疗提供理论依据。研究证实特发性肺动脉高压患者使用抗凝药可提高患者的生存率。相关因素所致肺动脉高压是否使用抗凝药意见不一致。临床上使用抗凝剂应权衡利弊,抗凝强度维持国际标准化比值(INR)2.0-3.0。,肺动脉高压靶向药物治疗,前列环素类似物 内皮素受体拮抗剂 5型磷酸二酯酶抑制剂,房间隔造口术 (E/B) 和/或肺移植 (E/B),临床治疗效果不佳,联合治疗,5型磷酸二脂酶抑制剂,波生坦,前列环素,+ (E/B),+ (B),+ (B),临床治疗效果不佳,欧洲PAH循证治疗指南,Gali et al. Eur He

9、art J. 2009,靶向药物治疗的作用途径,Humbert. NEJM 2004,肺动脉高压靶向药物治疗,前列环素类似物: 作用机制 种类 用法用量 适应症 禁忌症 临床研究 药物相互作用,SC Treprostinol,Inhaled Iloprost,前列环素类药物,IV Epoprostenol Iloprost,万他维药理特性,标准雾化器形成2.55m的药物颗粒,沉积在终末细支气管及肺泡 生物利用度80%,5g吸入期末最高血药浓度为100-20pg/ml 肝脏氧化代谢 肾脏排泄 血浆半衰期2030min、作用时间12h,依洛前列素(万他维),出血 血小板减少 复查血常规 哮喘 加用

10、支气管扩张药 皮肤潮红,剂型针剂吸入20 mcg/支5支/盒550元/支,万他维产品特征,规格:20ug/支(口含器中剂量5ug) 剂型:雾化吸入(静脉用进口原液) 肺选择性的吸入剂:配套的雾化器治疗肺动脉高压 即刻改善临床症状并维持、改善运动能力 可以改善患者生活质量和生存率 万他维耐受性好,适合于长期治疗,前列环素类似物,治疗肺动脉高压的作用机制: 强有力的扩张血管作用(磷酸肌醇(IP)受体;cAMP;钾离子通道开放;对抗内皮素活性) 抗血栓作用(抑制血小板活性及聚集) 抗增殖活性(cAMP信号通路主导的内源性抗增殖作用) 抗炎及抗纤维化活性(抑制炎性及纤维前体细胞因子;抑制白细胞活化及白

11、细胞黏附),前列环素类似物,种类: 依前列醇(Epoprostenol):在酸性条件下不稳定,故不能口服,须静脉注射。曲前列环素(Treprostinil):稳定的前列环素类似物,皮下注射使用。 依洛前列环素(ILoprost 万他维):化学稳定的前列环素类似物,雾化吸入。 贝前列环素(Beraprost):是一口服有活性的前列环素类似物。,前列环素类似物,用法用量: 依前列醇(Epoprostenol):静脉注射,在碱性液中稳定,半衰期2-3分钟,必须持续静脉泵入。一般从小剂量开始(1-2ng/kg/min),然后根据患者反应调整剂量 曲前列环素(Treprostinil):皮下注射使用,国

12、外报道13.03.1ng/kg/min。 依洛前列环素(Lloprost 万他维):雾化吸入,一次10-20ug,(2ml含万他维20ug),每日需吸入6-9次。 贝前列环素(Beraprost):口服,80 ug,每日四次。,前列环素类似物,临床研究 AIR试验,系双盲、随机、安慰剂对照的多中心研究,以了解吸入依洛前列素治疗原发性和非原发性肺动脉高压的有效性、安全性和耐受性。Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension.N Engl J Med. 2002 Aug 1;347(5):322-9 AIR-2试验,是观察长期吸入依洛前列素的

13、耐受性,入选德国10个心肺中心63例原发性和各型非原发性肺动脉高压患者,进行2年以上的研究。 雾化装置比较研究,来自德国3个研究中心到12名患者参加了这项开放、随机、交叉比较研究。所有患者均有明确对于吸入性依洛前列素能够产生急性肺血液动力学反应的证据。研究中所使用的3种不同的压缩雾化装置的特性均在以前体外输送剂量研究中进行了比较。Pharmacodynamics and pharmacokinetics of inhaled iloprost, aerosolized by three different devices, in severe pulmonary hypertension.Ch

14、est. 2003 Oct; 124 (4): 1294-304.,前列环素类似物,临床研究: Olschewski H等人2002年发表了吸入依洛前列环素治疗严重肺动脉高压的双盲、随机,安慰剂对照,多中心研究,旨在探讨吸入性依洛前列素对于原发性及非原发性肺动脉高压的效果,安全性及耐受性。 (N Engl J Med. 2002 Aug 1;347(5):322-329) 样本量: 203例患者 入选对象: NYHA功能分级为或级的特发性肺动脉高压、胶原血管性疾病和无手术适应证的慢性血栓栓塞性肺动脉高压的患者 治疗方法及疗程:依洛前列环素治疗组每日吸入依洛前列环素69次,每次2.5或5ug,疗

15、程3个月,结果: 6分钟步行距离:治疗组患者6分钟步行距离平均增加36米(P=0.004),其中IPAH亚组为59m NYHA功能分级:较对照组降低-级(P0.05) WHO功能分级:未报道 Malher呼吸困难指数:较对照组明显改善(P0.05) 肺动脉压力:与对照组(0.26.9mmHg)相比,治疗组明显下降(0.17.3)mmHg, P0.001 肺血管阻力:与对照组相比(96322 ) 肺血管阻力明显下降(- 9275),P0.01 临床恶化和死亡情况:与对照组相比无差别结论:吸入依洛前列素对于心功能或级的重度肺动脉高压患者是有效的,孙云娟等发表在Clinical Cardiology

16、杂志一项前瞻、多中心、开放研究 “inhaled low-dose iloprost for pulmonary hypertension:a prospective,multicenter,and open-label study” 研究目的:有研究表明,在全身硬皮病相关性肺动脉高压的万他维长期治疗中,静脉注射低剂量的万他维跟注射高剂量的效果相同。于是我们假设肺动脉高压患者吸入低剂量万他维仍然有效。研究目的在于探讨低剂量万他维治疗肺动脉高压的疗效。,万他维治疗肺动脉高压患者的中国证据,研究对象:62名来自中国13个临床中心肺动脉高压患者 男性13名,女性49名 特发性肺动脉高压24名 先天性心脏病相关性肺动脉高压18名 结缔组织相关性肺动脉高压13名 慢性血栓栓塞性肺动脉高压7名,

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