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1、免疫、结缔组织病,北京大学第一医院儿科 黄建萍,讲课内容,免疫缺陷病 Immunodeficiency Diseases 川崎病Kawasaki Disease皮肤粘膜淋巴结综合征Mucocutaneous lymphnode Syndrome,免疫缺陷病Immunodeficiency Diseases,小儿免疫系统的发育及特点,免疫系统构成：免疫器官、免疫细胞和免疫分子免疫器官 免疫细胞 免疫分子 中枢 周围 膜型分子 分泌型分子 胸腺 脾脏 干细胞系 T细胞抗原 免疫球蛋白分子 骨髓 淋巴结 淋巴细胞系 识别受体（TCR）粘膜免疫系统 单核吞噬细胞系 B细胞抗原 补体分子其它免疫细胞 识
2、别受体（BCR）分化抗原皮肤免疫系统 粒细胞系 主要组织相容性 细胞因子肥大细胞系 分子（MHC）红细胞血小板 其它受体分子,免疫系统功能：免疫应答构成肌体防御机制：体液、细胞免疫 吞噬、补体系统,免疫系统发育:胚胎早期开始，出生时尚未发育完善小儿（尤其婴幼儿）处于生理免疫低下状态随年龄的增长趋于成熟,特异性细胞免疫（T细胞免疫）,胸腺thymus： T细胞成熟的场所第3、4对咽囊上皮细胞 胚6周胸腺雏形 胚8周出现淋巴细胞 胚10周皮、髓质形成出生时重1015g (X-ray: + ） 34岁(X-ray: -)613岁 30g20岁 20g 逐渐萎缩老年 10g,T Cell：标志： CD
3、3 亚群： CD4-与 T辅助/诱导活性相关CD8-与 T抑制/细胞毒性相关 CD4+T细胞：与表达MHC II的细胞结合Th1：炎症性T细胞。分泌IL-2，IFN- ，IL-12等，活化巨噬细 胞- 细胞免疫/迟发性超敏反应，杀死胞内菌Th2：辅助性T细胞。分泌IL-4，5，10等，辅助B细胞产生抗体- -体液免疫 CD8+T细胞： Tc：杀伤性T细胞。与表达MHC I和抗原肽片段的细胞结合，与 抗病毒、肿瘤免疫及移植排斥反应有关Ts：抑制性T细胞。抑制Th和B细胞,小儿特点：13周胚龄：出现排斥反应和增殖反应40周胚龄：具备对各种Ag的特异性细胞免疫应答足月儿：外周血T细胞绝对计数达成人水
4、平CD4主导， CD4/CD8比值升高，2岁达成 人水平cytokines均明显低，约3岁达成人水平,特异性体液免疫（B细胞免疫）,骨髓bone marrow： B Cell成熟的场所胚胎9周骨髓中出现，成熟后可移居周围淋巴器官lymph nodes：颈、肠系膜淋巴结发育最早：胎龄10周腹股沟淋巴结：出生时已扪及扁桃体tonsils：2岁后增大，67岁再大1213岁淋巴结发育达顶点 标志：CD19，20，21 作用：对Ag刺激产生Ab（免疫球蛋白）-体液免疫,免疫球蛋白（Immunoglobin, Ig)B Cell的产物，为具有抗体活性的球蛋白分为：IgG, IgA, IgM, IgD, I
5、gE 五类小儿特点：胎儿：Ag刺激B细胞可产生相应IgM抗体生后3月：出现有效的IgG抗体应答2岁：分泌IgG的B细胞发育达成人5岁：分泌IgA的B细胞发育达成人,IgG：唯一可通过胎盘的Ig出生时水平最高的Ig（近母体水平，脐血IgG可超出10%）亚型 比例 T1/2 达成人水平 作用G1 (70%) 3w 56岁 蛋白质Ag（病毒、细菌、外毒素）G2 (20%) 3w 14岁 多糖Ag（肺炎球菌/流感杆菌荚膜抗原）G3 (7%) 78d 10岁 G4 (3%) 3w 14岁 过敏？,IgM: 不能通过胎盘出生时0.20.3g/L，说明宫内已受非己Ag刺激， 或宫内感染，但特异性差）最早达成
6、人水平的Ig（男3岁，女6岁）,IgA: 不能通过胎盘出生时含量极低(0.05g/L)，增高提示宫内感染少年时期达成人水平分泌型IgA-粘膜局部抗感染的重要因素，母乳中 获取生后2-3周唾液和泪中可测到2-4岁达成人,IgD: IgE:*难过胎盘 *难过胎盘，母乳？ *出生时含量极微 *出生时含量极微 *5岁达成人水平的20% *7岁达成人水平 *生物作用不清 *引起I型变态反应Ab,非特异性免疫,吞噬系统phagocytic system：单核细胞(monocytes)：源于骨髓干细胞，并能分化为 定植于组织中的 巨噬细胞(macrocytes)中性粒细胞(neutrocytes)功能：分泌
7、细胞因子，抗原呈递，效应细胞新生儿期趋化性和粘附功能、吞噬和杀伤功能低下,补体系统 (complment system)：由肝脏细胞合成的20余种血清蛋白组成 功能：具有放大特异性细胞免疫、体液免疫及吞噬作用的效用，并可产生炎症反应 出生时血补体成分相当成人的5060% 生后612月达成人水平,免疫缺陷病概念,指免疫系统的器官、细胞、分子等构成成分发生缺陷(发育异常、其他因素影响），引起免疫应答缺如或降低，导致一种或多种免疫功能障碍的一组病症。,免疫缺陷病分类：,原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency diseases) 继发性免疫缺陷病(Secondary imm
8、unodeficiency diseases),原发性免疫缺陷病 Primary immunodeficiency diseases,概念,是一组因免疫系统先天发育不全、大多与遗传有关的疾病。病因： 尚不清楚遗传因素（基因定位）宫内感染（TORCH感染引起发育障碍)其他(母体、理化）,PID临床特征：反复感染 提示PID的临床表现：慢性或反复感染 反复脓肿，败血症，脑膜炎 不常见的机会菌感染 慢性念珠菌病 慢性腹泻 对治疗反应不完全 生长发育障碍 疫苗相关脊髓灰质炎 播散性BCG感染 家族中有类似病例,临床疑似病例,诊断,1、病史：反复感染、生长发育障碍及活疫苗播散感染（脊灰、麻疹、水痘、BC
9、G）等相关的免疫性疾病：自身免疫性疾病、肿瘤、过敏阳性家族史：母系男性严重致命感染X连锁，如SCID 2、体检：淋巴结、扁桃腺缺乏 3、特殊体征：表 3、病原学：表 4、X-ray：胸腺和腺样体,病原 免疫缺陷 细菌Bacteria:肺炎球菌Pneumococcus 抗体流感嗜血杆菌Hemophilus influenzae 抗体葡萄球菌Staphylococcus 中性粒细胞脑膜炎球菌Meningococcus 补体沙门氏菌Salmonella Th1细胞因子（IL-12， IFN- ）或中性粒细胞假单胞菌Pseudomonas 中性粒细胞分支杆菌Mycobacteria(typical/a
10、typical) Th1细胞因子 原虫Protozoa隐孢子虫属Cryptosporidium T细胞兰伯贾第虫Giardia lamblia 抗体 霉菌Fungi白色念珠菌Candida albicans T细胞/中性粒细胞曲霉Aspergillus 中性粒细胞卡氏肺囊虫yPneumocytis carinii CD40配体，T细胞 病毒Viruses肠道病毒Enteroviruses(poliovirus,echovirus) 抗体疱疹病毒Herpes viruses(EBV,CMV) T细胞 其它Other支原体Mycoplasma 抗体,排除非免疫缺陷病 反复感染可能由于：增加暴露在病
11、菌中的机会：护理人员携带金黄色葡萄球菌，父母吸烟呼吸道带菌解剖异常：气管、尿道等梗阻 过敏：反复呼吸道疾病易与反复感染混淆。无发热，湿疹病史，家族过敏史，季节或暴露特性，扩张剂治疗有效 其它：胃食道反流，气管食管漏，正常解剖屏障破坏（烧伤，剥脱性皮炎）,免疫功能检查,1、T细胞： 外周淋巴细胞计数：1.2x109/L（婴儿 3.0x109/L）为异常 皮肤迟发型超敏反应 (TH1)(PPD, SK-SD ,腮腺炎疫苗,白色念珠菌素,白喉类毒素)0.1ml 皮内，4872hr阳性：硬结5mm T cell及亚群：总T细胞：CD3外周血单个核细胞的70% CD4(Th), CD8(Ts)CD4/C
12、D8： 1岁非AB血型， 2岁，1:10提示抗体缺陷预防接种后Ab：白百破2周后测定抗白喉或破伤风抗体滴度注入新抗原（流感杆菌多糖抗原）：观察相应抗体水平 B cell检测：CD19，CD20，CD21-B cell计数，外周血单个核细胞的20%,3、吞噬作用检测： 中性粒细胞：1.0x109/L 硝基四唑氮蓝NBT还原试验：阴性，慢性肉芽肿病 WBC化学发光试验 WBC趋化试验：高IgE综合征，中性粒细胞缺陷等时下降 中性粒细胞表面粘附分子CD18：白细胞粘附缺陷时下降或缺乏 4、补体检测： 血C3，C4测定总补体溶血力(CH50)测定 5、其他：染色体检查（DiGeorge综合征22q11
13、缺失）（产前）基因分析,原发免疫缺陷病分类,抗体缺陷病 细胞免疫缺陷病 抗体和细胞免疫联合缺陷病 原发性非特异性免疫缺陷病,WHO分类,抗体缺陷为主的免疫缺陷 联合免疫缺陷病 其它已定义的免疫缺陷综合征 吞噬细胞功能缺陷 补体缺陷 其它（高IgE综合征，慢性粘膜皮肤念珠菌病）,一. 抗体缺陷为主的免疫缺陷 Predominantly antibody deficiencies,占50%可能因B Cell本身发育障碍，也可能是正常B Cell不能接受有缺陷的Th细胞的协调信号刺激所致,疾病 功能缺陷 病 因 全丙种球蛋白低下血症(Ig34g/L)X连锁无丙种球蛋白血症 Ab 酪氨酸激酶基因突变普
14、通变异型低丙种球蛋白血症 Ab 6p21.3婴儿暂时性低丙种球蛋白血症 无， Ig低 ？ 选择性Ig缺陷病选择性IgA缺陷 (分泌型）IgA抗体 6号染色体HLA位点？选择性IgM缺陷 IgM抗体 T & B cell?选择性IgG亚类缺陷 1种IgG亚类抗体 IgG重链稳定区基因？,X-连锁无丙种球蛋白血症 X-linked agammaglobulinemia, XLA Bruton病,病因：B cell胞浆内Bruton酪氨酸激酶基因btk突变(Xq21.3-22) 临床特点：男孩，生后412月发病半数阳性家族史反复感染荚膜细菌，呼吸道（窦炎，耳炎，肺炎，支气管扩张症）10%可有败血症、脑膜炎、骨髓炎。肠道病毒：疫苗相关脊髓灰质炎，严重埃可病毒脑膜脑炎 慢性腹泻：兰伯贾第虫大关节慢性关节炎（类风关）：诊断延迟、无Ig替代的患儿中1/3,
