胰岛素在糖尿病中的应用

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1、胰岛素在糖尿病中的应用,主要内容,胰岛素结构及生理作用 胰岛素种类及药代动力学 胰岛素治疗的适应症 胰岛素治疗方法及给药模式,胰岛素的起始剂量及调整原则 胰岛素治疗注意事项 胰岛素注射方法 胰岛素治疗不良反应及防治,胰岛素的分子结构,结晶牛胰岛素的平面结构示意图由A,B两条多肽链构成，含51个氨基酸，分子量6000,胰岛素的生理作用,由肝肾降解，半衰期5分钟 通过与肝脏，脂肪，肌肉等靶组织的细胞膜受体结合后发挥效应。主要作用是增加葡萄糖的穿膜转运，促进葡萄糖的摄取，促进葡萄糖在细胞内的氧化或糖原合成，抑制糖异生，减少酮体生成 与生长激素有协同作用，促进生长，促进钾向细胞内转移，并有水钠潴留作用

2、,主要内容,胰岛素结构及生理作用 胰岛素种类及药代动力学 胰岛素治疗的适应症 胰岛素治疗方法及给药模式,胰岛素的起始剂量及调整原则 胰岛素治疗注意事项 胰岛素注射方法 胰岛素治疗不良反应及防治,胰岛素种类,按来源分：动物胰岛素（牛/猪），半合成人胰岛素，人胰岛素（重组）,人胰岛素类似物 按纯度分类：包括普通胰岛素（结晶胰岛素）、单峰胰岛素及单组分胰岛素（高纯度胰岛素）。主要杂质为胰岛素原（23） 按起效时间分：超短效（人），短效，中效，长效，混合 药用胰岛素与内生胰岛素,动物胰岛素的成分,从动物胰腺提取的胰岛素经凝胶过滤处理，得到3个峰，A峰B峰共占5%，含胰高糖素，胰多肽，胰岛素聚合体，胰岛

3、素原及其中间产物，是致敏性和抗原性的主要来源。C峰共占95%，主要为胰岛素及微量分子量相近的物质。,胰岛素的历史,1889年 胰腺与糖尿病的关系-德国两医生发现切除狗的胰腺能引起糖尿病 1921年 制备出胰岛素-Banting和Best 1926年 重结晶胰岛素-重结晶胰岛素于40年代开始广泛应用 1936年 PZI-与鱼精蛋白、重金属锌结合,延长胰岛素作用时间 1946年 NPH -N,中性; P,鱼精蛋白; H,Hagedorn-发明者,胰岛素的历史,1961年 中性胰岛素 1970年 单峰胰岛素-胰岛素原被发现,引发胰岛素提纯技术的发展(层析技术) 1973年 单组份胰岛素-离子交换技术

4、、分子筛技术 1980年 半生物合成人胰岛素-化学修饰，酶切割技术 1981年 生物合成人胰岛素-基因重组(rDNA) 1992年 胰岛素类似物-短效类似物：赖脯胰岛素、门冬胰岛素(诺和锐TM)-长效类似物：NN304,人胰岛素的开发,1978年 Goeddel 基因重组技术A链B链化学方法A链B链通过二硫键结合成人胰岛素 1981年 Markussen 化学方法将猪胰岛素B30的丙氨酸置换成苏氨酸得到半合成人胰岛素 1986年 Frank 基因重组技术胰岛素原酶切技术切除C肽得到人胰岛素 目前常用的人胰岛素有：诺和灵 R N U 30R 50R 优泌林 R N U 70/30 50/50,人

5、胰岛素的优点,生物活性增强 免疫原性降低 很少出现脂肪萎缩,人胰岛素类似物, 既非动物胰岛素，也非人类胰岛素，而是一类人胰岛素的突变体，具有胰岛素活性物质 （一）超短效人胰岛素类似物：呈单体不易聚合，吸收加快，达到高峰的时间也缩短了60。作用时相更接近生理状态。A 1992年 美国礼来公司 基因重组技术 将B链的29位赖氨酸(Lys)与28位的脯氨酸(Pro)位置互换，使其先后顺序由Pro-Lys变为Lys-Pro, 简称 Lyspro。 B 1999年 丹麦诺和诺德公司 化学方法 将B链28位的脯氨酸换成天门冬氨酸，简称Novo Rapid（诺和锐） （二）长效人胰岛素类似物（来得时等）半衰

6、期延长，无明显吸收峰值，作用平稳 潜在的致癌作用：例如spB10，is被sp取代后虽然胰岛素活性提高了，但其促有丝分裂活性亦大大提高 ，有致癌可能性。,不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别,28,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B28,B30,A1,Asn,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Lie,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Lie,Cys,Cys,Cy

7、s,Cys,Thr,Lys,Pro,Asp,诺和锐TM,诺和锐TM,人胰岛素,诺和锐,六聚体,单聚体,胰岛素的药代动力学（以诺和灵为例）,剂型 起效时间 达峰时间 持续时间 超短效 1020m 13h 35h短效 30m 13h 8h30R 30m 28h 24h50R 30m 28h 24h中效 1.5 h 412h 24h长效 12 h 814h 24h ,诺和灵R 中性可溶性人胰岛素 可用于：皮下注射肌肉注射静脉点滴 无色澄清溶液,起始作用时间:0.5小时 最大作用时间:1-3小时 作用持续时间:8小时,药物的效用时间 (小时),0,24,2,4,6,8,10,12,14,16,18,2

8、0,22,短效人胰岛素,起始作用时间:1.5小时 最大作用时间:4-12小时 作用持续时间:24小时,中效人胰岛素,0,24,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,诺和灵N (NPH) 低精蛋白锌人胰岛素 只用于皮下注射 白色混悬液,药物的效用时间 (小时),起始作用时间:0.5小时 最大作用时间:2-8小时 作用持续时间:24小时,0,24,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,诺和灵30R 双时相低精蛋白锌人胰岛素 只用于皮下注射 白色混悬液,药物的效用时间 (小时),预混人胰岛素 30R,起始作用时间:0.5小时 最大作用时间:2-8小时 作用持续

9、时间:24小时,0,24,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,诺和灵50R 双时相低精蛋白锌人胰岛素 只用于皮下注射 白色混悬液,药物的效用时间 (小时),预混人胰岛素 50R,诺和灵,药用胰岛素与内生胰岛素的不同,药效的差异：杂质 吸收过程 抗体 代谢途径的差异：内生性胰岛素由胰岛分泌后，先进入门脉循环，进入肝脏，在肝脏内被利用，剩下的经肝静脉进入体循环，故门脉血中的胰岛 素浓度 约是体循环中的倍，这有利于肝脏对葡萄糖等营养物质的贮存利用，尤其在进食后，可 避免血糖过度升高。 药用胰岛素代谢过程是：（毛细血管） 体静脉肝动脉肝脏（被肝脏大量利用降解）肠道动 脉门脉（残存

10、很少的胰岛素）。这样，药用胰岛素的浓度体循环门脉循环，与血葡萄糖 浓 度门脉循环体循环不相平行，因而其代射过程不完全符合生理需要，而且注射胰岛素较易 引发体循环中的高胰岛素血症。,主要内容,胰岛素结构及生理作用 胰岛素种类及药代动力学 胰岛素治疗的适应症 胰岛素治疗方法及给药模式,胰岛素的起始剂量及调整原则 胰岛素治疗注意事项 胰岛素注射方法 胰岛素治疗不良反应及防治,胰岛素使用适应证,1型糖尿病2型糖尿病 口服药失效 急性并发症或严重慢性并发症 应激情况(感染,外伤,手术等) 严重疾病 (如结核病) 肝肾功能异常妊娠期糖尿病（妊娠糖尿病以及糖尿病合并妊娠）各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮

11、质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等）,绝对适应症,1型糖尿病 糖尿病酮症，糖尿病非酮症高渗状态，糖尿病乳酸酸中毒 伴有严重心、肾、眼、神经等微血管并发症 严重肝肾功能损害 重症感染，外伤，中等以上的手术 合并妊娠 高卡路里输液时的血糖控制,相对适应症,血糖明显升高（空腹13.9mmol/L，随机19.4mmol/L） 口服降糖药不能良好控制血糖（空腹血糖8.9mmol/L） 消瘦营养状况低下，如合并结核肿瘤等消耗性疾病 糖皮质激素应用时血糖升高 日本糖尿病学会 20042005年糖尿病治疗指南,胰岛素使用原则,饮食治疗及运动疗法为基础从小剂量开始剂量个体化监测血糖，防治低血糖反应,使用胰岛素的

12、误区,在使用胰岛素治疗时，应注意克服两方面的错误倾向： （一）是惧怕应用胰岛素，有些患者错误地认为一旦选用胰岛素，便不能撤掉。 （一）另一方面认为只要应用胰岛素，就可良好控制病情，万事大吉，而不注意 自我监测和控制饮食等。事实上这两种观点都是极其有害的，前者延误了某些患者的治 疗，后者影响了胰岛素治疗的效果。,主要内容,胰岛素结构及生理作用 胰岛素种类及药代动力学 胰岛素治疗的适应症 胰岛素治疗方法及给药模式,胰岛素的起始剂量及调整原则 胰岛素治疗注意事项 胰岛素注射方法 胰岛素治疗不良反应及防治,胰岛素治疗的方法,按血糖控制要求分 强化治疗 其他：A 存在基础胰岛素分泌，只给三餐 前短效或超

13、短效B 强化治疗后需继续胰岛素治疗，但不能长期坚持强化治疗方案C 与口服降糖药联合 按是否联合口服降糖药 补充治疗 替代治疗,强化胰岛素治疗,即模拟正常人体的胰岛素分泌规律 ，于体外补充胰岛素，以使糖尿病的血糖控制在正常或接近正常水平。近年来，大量临床和实验研究都证明，糖尿病慢性高血糖状态是发生糖尿病慢性并发症的基础。国外糖尿病控制和并发症试验（英国的DCCT）证明，强化胰岛素治疗可延缓和防止并发症的发生，因此引起越来越多的重视。胰岛素强化治疗有两种方式： 胰岛素泵（CSII） 模拟生理分泌过程的一日次注射法,胰岛素强化治疗适应症,1型糖尿病 妊娠期糖尿病 在理解力和自觉性高的2型DM （当用

14、相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗）,胰岛素强化治疗的禁忌症,1.有严重低血糖危险的病人，例如: 最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、Addison氏病、 b阻滞剂治疗者、 垂体功能低下者 2.幼年和高年龄患者 3.有糖尿病晚期并发症者(肾移植除外) 4.有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况 5.酒精中毒和有药物成瘾者 6.精神病或精神迟缓者 7.多数2型病人不需要,胰岛素强化治疗常见方案（诺和灵为例）方案 早餐前 中餐前 晚餐前 睡前1 R R R N2 RN R(+/-) R N3 R R R L4 R R RL5 RL R RLCSII R R R,胰岛素泵（CSII）的种类,一种为开环式皮下持续注射胰岛素泵，可进行基础胰岛素连续自动输注和每次餐前加强注射，符合人体胰岛素分泌规律，但由于前面 所讲的代射途径的差异,易引起高胰岛素血症及肥胖。 另一种为腹腔内植入型胰岛素注射泵 ，此泵用外科手术植入腹部皮下脂肪和腹直肌鞘之间，泵的导管穿过腹直肌鞘，悬在腹腔中 ，与皮下泵比较，植入型泵释放的胰岛素吸收进入门脉，因而更具生理性。对型糖尿病病 人，植入型泵有更好的应用前景。,