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1、非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散,上海交通大学附属上海市胸科医院 上海市肺部肿瘤临床医学中心 陆 舜,肺癌的5年生存率,1963 9%2005 15.9%,Reminder 5-YS: 乳腺癌: 70% 结肠癌: 50%,根治性手术仍然是肺癌治疗的主要手段,非小细胞肺癌(NSCLC),Spaggiari, ESTS meeting 2006,预后不佳,早期NSCLC,Spaggiari, ESTS meeting 2006,仅少部分可以手术完整切除肿瘤 缺乏有效的筛查手段 许多患者在诊断时已经是晚期 治疗后发生转移的几率很高,完全性手术切除 （complete res
2、ection）,所有切源包括支气管、动脉、静脉、支气管周围组织和肿瘤附近的组织阴性 行系统性或叶系统性淋巴结清扫，必须包括6组淋巴结，其中3组来自肺内（叶、叶间或段）和肺门淋巴结，3组来自包括隆突下淋巴结在内的纵隔淋巴结 分别切除的纵隔淋巴结或切除肺叶淋巴结的边缘淋巴结不能有结外侵犯 最高淋巴结必须切除而且是镜下阴性,ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MA,NSCLC辅助化疗 预后因素,根据摘除不同淋巴结数分组的I期患者生存期,A minimum number of recovered nodes needed for the staging accuracy,淋巴结情况与生存
3、期(#P7604),不完全性手术切除（ incomplete resection）,切源肿瘤残留 纵隔淋巴结或切除肺叶的边缘淋巴结结外侵犯 淋巴结阳性但不能切除（R2） 胸膜腔或心包腔积液癌细胞阳性,不确定手术切除 （uncertain resection）,所有切源镜下阴性，但出现下述4种情况之一者：淋巴结清扫没有达到上述要求；最高纵隔淋巴结阳性但已切除；支气管切源为原位癌；胸膜腔冲洗液细胞学阳性（R1 cy+）。,切缘阴性（R0）,切缘阳性（R1，R2）,切缘阳性（R1，R2）,切缘阴性（R0）,观察 或 高危患者化疗（3类）,手术切除化疗（化疗为3类） 或 化放疗（2B类） 化疗（化疗为
4、3类） 或 放疗（2B类）,观察 或 化疗（2B类）,手术切除化疗 或 化放疗化疗,术中发现,IA期 T1，N0,IB期 T2，N0,术中发现,辅助治疗,NSCL-3,IIA，II期 T1-2，N1,切缘阴性（R0）,切缘阳性（R1，R2）,无不良因素,有不良因素,化疗（1类）,化疗（1类） 或 化放疗（2B类）化疗,手术切除化疗 或 化放疗化疗,术中发现,辅助治疗,NSCL-3,IIIA期 T1-2， N2,切缘阴性（R0）,切缘阳性（R1，R2）,化疗（1类）纵隔放疗,放化疗化疗,NSCL-3,术中发现,辅助治疗,关于乳腺癌、结肠癌、卵巢癌的临床研究表明，辅助化疗可以为患者带来益处以往关于
5、辅助化疗在NSCLC中的运用仍然具有争议，直到最近的临床研究才表明确实可以为患者带来获益但是，最近仍然有争议哪些患者应该接受辅助化疗？,NSCLC的辅助化疗,早期NSCLC患者的治疗,早期有关NSCLC的辅助化疗 :北美肺癌研究组织(1980s) CAP 化疗: JCO 1986, JNCI 1993Finnish LCSG: JCO 1992Japanese LCSG: JCO 1996British Meta-analysis: BMJ 1995,NSCLC的辅助化疗:背景,MRC 1995 meta-分析: 辅助化疗的一个里程碑 14 项临床研究包括4357例患者 根据化疗方案分为3组:
6、 含有烷化剂的方案: 死亡风险(+15%), 生存期 (-4% at 2y, 5% at 5 y.) 以UFT-为基础的化疗 (日本的临床研究): 没有结论性的结果, ns. 死亡风险 以铂类为基础的化疗( 7项临床研究) 死亡风险13% 生存期(3% at 2y., 5% at 5y.) 但是无统计学差异(p=0.08),单手术,月,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,Survival (%),手术化疗,Hazard ratio= 0.87 P= 0.08,BMJ Meta 分析 含顺铂的辅助化疗,N
7、SCLC的辅助化疗现状,2000后 许多 III 期随机临床研究获得阳性的结果 2006: 顺铂用于肺癌辅助化疗评估 研究(LACE)的Meta-分析 2007MRC的Meta-分析,1995年后关于NSCLC辅助治疗试验的荟萃分析 辅助化疗的生存期,# Pts 5 yr (%) HR 95% CI p Meta95 1394 5 0.87 0.74-1.02 0.081209 3 0.96 0.81-1.13 0.591867 4 0.86 0.76-0.98 0.03482 15 0.70 0.52-0.92 0.01344 2 0.80 0.60-1.07 0.10840 8 0.79
8、0.66-0.95 0.01 Meta06 4584 4 0.89 0.82-0.96 0.005,JNCI 03; NEJM 04; NEJM 05; Proc ASCO 06; Lancet Oncol 06,* 与顺铂联用的药物: Etoposide: 56%; Navelbine: 27%; Vinblastine: 11 %; Vindesine: 6% * 首次报道: ASCO 2004,2000 后以铂类为基础辅助化疗的随机研究(1),关于 NSCLC辅助化疗的研究: IALT,随机、 III期临床研究，首要研究目标：生存期化疗 1867 例术后患者 选择辅助放疗 ，平均剂量RT
9、 50Gy 观察患者情况 : - I期: 36%, II 期24%, IIIA 期40%, -全肺切除 35%-鳞癌 46%放疗 : 31%,The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group NEJM january 22 2004, 351-360,关于 NSCLC辅助化疗的研究: IALT,化疗方案为随机分配,The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group NEJM january 22 2004, 351-360,关于 NSCL
10、C辅助化疗的研究: IALT,The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group NEJM january 22 2004, 351-360,接受铂类为基础的化疗后明显获益74% 的患者接受顺铂的剂量至少 240 mg/m2 毒性致死:0.8%研究估计需要入组3000例患者，得到阳性结果后提前终止,关于 NSCLC辅助化疗的研究: IALT,The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group NEJM january 22 2004, 35
11、1-360,根据作者, 所有交叉试验均阴性， 不允许组建差异 Strauss等发表的研究表明仅III 期患者获益 (p=0.035) (Hematol Oncol Clin N Am 2005 19, 263-281) 该研究初步估计需入组3000例患者，后因提前终止，因此缺乏亚组分析,2008年ASCO-IALT,2008年Le Chevalier继续报道了IALT在手术5年以后的随访结果，显示辅助化疗与单独手术比较，能够提高OS（HR:0.91;0.81-1.02, P = 0.1）和PFS（HR:0.88;0.78-0.98, P = 0.02），但是改善程度随距手术时间的长短而变化。
12、在手术后5年，患者OS和PFS的得益均明显差于手术后不到5年的患者，OS的HR分别为1.45，0.86，P 值分别为0.01；0.006；PFS的HR分别为1.33，0.85，P 值分别为0.006；0.04。整个研究期间非肺癌死亡的风险比为1.34（0.99-1.81, P = 0.06）。 该结果验证了辅助化疗的生存优势见于完全性手术切除的5年内，5年以后治疗得益减弱提示辅助化疗可能增加患者的远期死亡率。,T. Le Chevalier, A. J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 7507).,NSCLC手术后标本中ERCC1（免疫组化）,
13、IALT（国际肺癌辅助化疗研究） 研究中可用手术标本为761例 1867 例I-III 期完整手术切除的NSCLC患者 ，随机接受观察或EP方案化疗或长春瑞滨 用ERCC1的单克隆抗体进行免疫染色，通过2个双盲的病理医生检查 根据中位值，将ERCC1分为高表达与的表达2组Olaussen, Dunant et al.; N Engl J Med, 2006,IALT中ERCC1的结果,ERCC1 在以下情况中阳性可能性较大: 鳞癌 年龄 55 完整手术后的NSCLC患者, ERCC1 阴性的患者接受含铂方案化疗可以获得生存得益 Olaussen, Dunant et al.; N Engl J
14、 Med, 2006,Panel A ： ERCC1阳性的鳞癌 Panel B： ERCC1阴性的鳞癌,Olaussen, Dunant et al.; N Engl J Med, 2006,P = 0.09,P = 0.4,P = 0.002,P = 0.001,关于NSCLC辅助化疗的研究: JBR 10,随机、 III期临床研究，首要研究目标：生存期观察 482例术后患者4周期顺铂(50mg/m2 D1 ，8)， 每4周1次；NVB 每周25mg/m2 x 16周 (18例患者初始剂量为 30mg/m2)患者情况: IB期 45%, IIA期 15% IIB期40% , -肺叶切除 69
15、% 双肺叶切除 8% 全肺切除 23%-腺癌 53% 耐受性: 粒细胞缺乏 88% (73% grade 3-4), 7% 粒缺性发热顺应性: 68% 接受2 周期, 58%接受3 周期, 48%接受4 周期,Winton T. et al. NEJM June 2 3 2005, 352; 25: 2589-2597,JBR.10 化疗 药物剂量,65 % 的患者接受34周期化疗中位化疗次数为3次 所有接受化疗的患者至少一次剂量减量或治疗延期77%的患者至少一次剂量减量74%的患者由于粒细胞缺乏而剂量减量,关于NSCLC辅助化疗的研究: JBR 10,Winton T. et al. NEJ
16、M June 2 3 2005, 352; 25: 2589-2597,总体获益: RFS OS (MST 94月vs 73月) 仅II 期患者得益 (+20% at 5Y) IB期患者未得益(+7% at 5y)分子生物学指标: Ras突变的患者与野生型Ras者比较，未能从辅助化疗中获益， Ras突变与治疗结果之间的交换检验未达到统计学差异.,All stages,Stage IB +7%,Stage II + 20%,第一项研究表明现代化疗可以未患者带来获益，但主要是 II期患者,ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MA,基础QOL问卷完成情况：化疗组： 186/242 (76.9%) ；观察组： 173/240 (72.1%) 整个研究人群的数据未有明显差异与观察组相比，化疗组在术后16月发生乏力, 纳差, 落头发, 恶心与呕吐的比例明显增加(p=0.002) 第9个月，问卷显示化疗组与观察组发生上述症状的情况相似,
