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1、癌痛的早期治疗血液肿瘤科：刘丽波,癌痛回顾与现状治疗时机的选择药物的选择,主 要 内 容,什么是疼痛？,疼痛是一种令人不快的感觉和情绪上的感受，伴有实际的或潜在的组织损伤。疼痛永远是主观的感受。,第十届世界疼痛大会 2002,疼痛是一种疾病，而不仅仅是一种症状 疼痛已被列为人体第五大生命体征,全球范围内癌痛的流行现状,在全球范围内，诸多癌症患者正在饱受疼痛的煎熬 WHO全世界每年新发癌症患者1270万，癌症疼痛人数达600多万，癌痛发生率约50% EPIC31%的病人因疼痛去医院诊治；癌症患者中73%有疼痛症状，其中94%有中重度疼痛。多于50%的患者正处于疼痛中，=每日一次1 我国每年新发癌
2、症患者210万，癌症疼痛人数100多万。卫生部1997年全国范围癌痛现状调查结果显示，癌痛发生率为61.6%2,1.EPIC Survey 2.Chin Med Sci ,2001,16(3):175-178.,EPIC：欧洲癌症与营养前瞻性调查研究,癌痛现状,疼痛是最常见的肿瘤相关症状之一。 约1/4新诊断恶性肿瘤的患者、1/3正在接受治疗的患者以及3/4晚期肿瘤患者合并疼痛。 患者最为恐惧的症状之一。,癌痛产生的影响是一个恶性循环的过程,食欲不振，营养不良，睡眠障碍 消瘦工作能力下降或丧失 活动能力下降免疫力低下，易感 疾病进展,身,心,药物的依赖感，对家人过度依赖 丧失尊严疼痛导致焦虑等
3、负性情绪 痛域下降疼痛常导致对肿瘤的过度医疗 浪费医疗资源,向亲友、环境“辐射”痛苦。 以上又加重了患者的疼痛感受恶性循环！,治疗时机的选择,姑息镇痛治疗的早期干预？阻断恶性循环 改善生活治疗,疼痛应及早治疗，防止神经敏化,急性疼痛：如果在初始阶段未得到完全控制，可能会发展为慢性疼痛，应“超前镇痛”，防止神经敏化 慢性疼痛：“是一类疾病”，应及早治疗，防止神经敏化，形成疼痛记忆，导致难治性疼痛,疼痛是一个延续的过程,1月,1月,3月,3月,损伤刺激,修复,急性疼痛,亚急性疼痛,慢性疼痛,神经敏化的表现,1.患者“刺激疼痛曲线左移 2.痛阈降低，主要表现为疼痛过敏和触诱疼痛”。,癌痛控制是NCC
4、N早期姑息治疗的重要组成部分,阶段,作用及内涵,I 、 抗癌治疗与姑息治疗(对症支持)相结合II、 姑息治疗为主, 减轻痛苦, 提高生活质量III、 终末期治疗及善终服务NCCN：一旦确诊癌症，应在患者心中尽早建立姑息治疗 概念,癌痛控制是姑息治疗的重要组成部分,贯穿癌症治疗全程,Marinangeli F, et al. J Pain Symptom Manage. 2004;27(5):409-16.,100例晚期癌症(轻中度癌痛)患者，随机分为WHO阶段法治疗组和强效阿片类药物治疗组。强阿片治疗组平均VAS评分降低2.61分，显著优于WHO阶段法治疗组的1.92分。,早期应用阿片控制癌痛
5、，VAS评分下降更显著,早期强阿片类药物镇痛治疗，患者疼痛控制更佳,早期姑息联合标准抗肿瘤治疗，患者中位生存期长达11.6个月,新英格兰医学杂志,Temel JS, et al. N Engl J Med. 2010;363(8):733-42,早期控制癌痛及相关症状，显著延长生存期,151例转移性非小细胞肺癌患者，随机分为早期姑息联合标准抗肿瘤治疗和单独标准抗肿瘤治疗组。其中联合治疗组患者中位生存期，较标准抗肿瘤治疗组延长2.7个月。,结论,癌痛应早期干预治疗！ 阻断恶性循环！ 改善生存质量 ！ 延长生存期！,治疗药物的选择,何时何类药物治疗？ 阿片类药物地位如何？,药物止痛治疗原则,（WH
6、O癌痛三阶梯止痛治疗指南）,重度疼痛中度疼痛轻度疼痛强阿片类非阿片类辅助药弱阿片类非阿片类辅助药非阿片类辅助药,临床常用的镇痛药物 非甾体抗炎药（NSAID）COX-1抑制剂：吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康等COX-2抑制剂：对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、赛洛昔布等, 中枢镇痛药,曲马多, 阿片类药可待因、吗啡、羟考酮、芬太尼、氢吗啡酮、 盐酸二氢埃托啡、美沙酮、哌替啶、丁丙诺啡 其他辅助用药皮质激素类药物：强的松、强的松龙、氟美松抗惊厥药物：卡马西平、加巴喷丁三环类抗抑郁药：阿米替林、丙咪嗪、多虑平（多赛平）、氯丙咪嗪等,阿片类药物- 控缓释剂型- 即释剂型+
7、NSAIDs+ 辅助用药,脊柱/硬膜外阿片类 药物 可乐定, 局部麻醉剂选择性的神经阻滞神经损毁术氯胺酮Total Sedation,“三阶梯”止痛的新设想针对不同患者难治性疼痛,Fine PG. Anesth Analg 2005; 100:183-188.,轻到中度疼痛对乙酰氨基酚阿司匹林/NSAIDs 辅助用药,中到重度疼痛或疼痛没有得到控制,第一阶梯（轻度癌痛）用药, 规律口服对乙酰氨基酚或其它非甾体类抗炎药,（NSAID）, 可配合使用第二阶梯药物（弱/强阿片类药物）可待因、曲马多、羟考酮、羟可酮和氢吗啡酮, 也可用低剂量强阿片类药物,使用NSAIDs的胃肠道副作用,美国250000
8、名连续两个月使用NSAIDs的报告：,20患者将发生内镜下消化道溃疡70名患者中有1名将发生症状性溃疡150名患者中将有1名发生出血性溃疡,1200名患者中有1例发生致死性出血性溃疡,英国COX1抑制剂导致消化道出血每年2000人,不良反应 !-1,非甾类抗炎药的心血管副作用, NSAIDS使患者发生心血管事件（如心脏病发作和中,风）的相对危险性增加, 尽量小剂量、短疗程应用，严密追踪观察, 美国FDA对长期应用NSAIDs，尤其是在老年和高危病人的使用以及对COX2抑制剂的心血管反应提出警告,并规定对所有该类药物需加黑框警告,不良反应 !-2,剂量, ,非甾类药物有封顶效应即: 有日限量,再
9、增加剂量,不会增加疗效反而增加副反应 所以如果疼痛继续加重, 需要换用或加用阿片类药物,NSAID镇痛剂量（天花板效应）, 2000年到2003年，美国的毒品控制中心收到250,000个关于对乙酰氨基酚不良反应的电话 2003年780,324例药物相关中毒事件中66,224例（8.5%）与对乙酰氨基酚相关，且易发生在19岁以下的未成年人, 2010年美国FDA禁止“泰诺”用于小儿,关注对乙酰氨基酚的不良反应,关注警示,对乙酰氨基酚的肝脏毒性作用警惕迟发型肝脏毒性及胆汁淤积, ,即时和延时两种肝损害，延时危害更大、更易被忽略 通常发生在连续应用、剂量大于24克/日或原有肝功能损害者 建议处方：
10、成人常用量:,0.3-0.6g,/次,每4小时/次； 4次/日,不宜超过2g/日.,退热疗程一般不超过5天,镇痛不宜超过10天。 儿童常用量:口服 按体重10-15mg/kg/次或按体表面积1.5g/m2/次，1次/4-6小时；12岁以下的小儿不超过5次24/小时。疗程不超过5天癌症患者的肝 ! ! !,第二阶梯用药, 适宜人群：,轻至中度疼痛患者,规律口服对乙酰氨基酚或其它非甾体类抗炎药,（NSAID）疼痛仍控制不佳, NSAID类药物联合第二阶梯药物（可待因、曲马多）：,不增加副作用的基础上提高镇痛效果。, 低剂量第三阶梯药物（如吗啡或羟考酮）也可作为第,二阶梯的替代药物,强阿片类药物前移
11、,弱阿片药在癌痛治疗日渐减少, 弱阿片药增加剂量不能变成强阿片药 可待因（甲基吗啡）在体内10%-15%需转换成吗啡发挥作用,人群中1-29%左右缺乏此酶, 弱阿片药一般无控缓释剂型，不便长期给药, 弱阿片药与强阿片药的剂量转换是相对的,常需重新滴,定剂量, 对轻中度疼痛使用强阿片类药物止痛效果满意，未见重,要毒副作用和流弊形成,第三阶梯用药, 阿片类药物无“好坏”之分，但有适宜之别；吗啡的疗效与其它阿片类药物相比，并无特别过人之处；, 口服吗啡、羟考酮和氢吗啡酮的镇痛效果无明显差异，均可推荐作为首选第三阶梯阿片药物用于中重度癌痛的治疗, 一些传统阿片类药物（羟考酮、氢吗啡酮、芬太尼、美沙酮等
12、），已研制了许多新剂型，在全球范围内的可获得性得到了明显改善。,慢性疼痛不提倡使用哌替啶 弱：镇痛作用仅为吗啡的1/10 长：体内代谢半衰期1318小时 短：2.53.5小时。 易产生流弊, 代谢产物去甲哌替啶很弱，毒性增强了1倍，主要为 轻者：烦躁、焦虑、肌颤、抽搐全身 重者：癫痫大发作中枢 心脏：致命性正性频率：心率加快负性肌力：心肌收缩减弱，体位性低血压,长期使用对人危害严重， 不符合三阶梯止痛原则 不符合全球麻醉药品消 耗潮流严防流弊,贴剂（芬太尼）不宜首选,不作为首选只能用于阿片耐受患者（二线）不能口服者可作为首选,（一线）缓慢起效不易调整剂量贴剂的欠缺,影响因素较多，不易掌控，如：
13、个体差异、皮下脂肪的厚薄等，疗效受到影响芬太尼贴剂的欠缺, ,易脱落，出汗、洗浴需小心皮肤过敏红、肿、痒需要标记时间NCCN成人癌痛指南警示 发热、用热灯或电热毯加热，会加速芬太尼贴剂的释放,1.芬太尼透皮贴剂英文说明书,2.Volume 2,lssue 2 September 2008 from MHRA and CHM,芬太尼贴剂定位 芬太尼贴剂只能用于“阿片类药物耐受”的情况，对不能口服者应作为首选。 口服吗啡日剂量60mg/日，或口服羟考酮： 30 mg/日或其它剂量相当的阿片类药物，至少一周或更长时间2 FDA is looking into reports of death and
14、 other serious side effects fromoverdoses of the narcotic fentanyl in patients using the fentanyl transdermal skinpatches for pain control. Directions for using the fentanyl skin patch must befollowed exactly to prevent death or other severe side effects that can happenfrom using too much (overdosin
15、g) fentanyl,5种阿片受体的生理效应,中枢神经系统的阿片受体为四种：、。 、及型各有两种亚型，型为3种亚型。,药 物吗啡羟考酮芬太尼美沙酮哌替啶,+,+-,+-,羟考酮对受体作用更强受体类型,癌痛的来源,手术后疼痛 残肢痛 幻肢痛 便秘(阿片类药物引起的) 放射后炎症/纤维化 粘膜炎、口腔炎 化疗相关的神经毒性 骨坏死,关节炎 头痛 伴随糖尿病 其他伴随疾病,褥疮肌肉痉挛 便秘 淋巴水肿 带状疱疹后遗神经痛 肺栓塞 感染, 受体在内脏痛中地位非常重要，尤其在周围神,经，缺乏受体的小鼠易患肠炎；, 外周 受体激动剂显效,不引起中枢样的不良反应； 受体激动剂不会抑制肠道蠕动或引起便秘； 激动剂在急性炎症时，几乎不损伤胃粘膜，还,有很好的保护作用，优于激动剂；, 受体在慢性内脏炎症时较受体更容易上调。,内脏痛与受体关系密切根源,羟考酮作用机制, 靶点多： 型、 型和 型阿片受体,
