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1、工艺验证与验证主计划 Process Validation and VMP 成都 四川 Chengdu Sichuan, 2012.04.17 汇宇制药 常丰凯 by Chang fengkai, Huiyu Pharma,质量管理工程与GMP 工艺验证 验证主计划,主要议题Agenda,质量管理工程与GMP,质量管理是一门系统工程 用科学的方法和理论，有目的的，对系统进行研究、设计、协调、控制和管理，以达到总体最优的组织管理技术。 运筹学、概率论与数理统计、信息论、控制论及管理技术 药品生产质量管理-GMP 2010版GMP 总则、质量管理、机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验
2、证、文件管理生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与检验、产品发运与召回、自检、附则 人员、机器、物料、方法、环境、测量,质量管理工程与GMP,现代质量理念 Current Quality Philosophy 因素控制 Factor control,近代质量理念哲学 Later-today Quality Philosophy,早期质量理念哲学 Early-time Quality Philosophy,当前质量理念哲学 Current Quality Philosophy 质量管理体系 Quality by Design,质量管理体系-因素控制,Quality Management Sys
3、tems,Production System,Facilities & Equipment,Materials System,Laboratory Control,Packaging & Labeling System,质量管理工程与GMP,质量管理体系,质量管理工程与GMP,消费者 （和其他利益相关方）,要求,消费者 （和其他利益相关方）,要求,管理职责,产品 实现,管理、分析和改善,资源管理,产品,持续改进质量系统,历史背景 50年代的“反应停”（Thalidomide）事件 70年代的注射剂感染事故 美国 GMP published (由美国坦普尔大学6名教授编写，美国FDA以法令形式颁
4、布) 1978 - Current Good Manufacturing Practices 1996 - FDAs Final Rule - QSR 1997 - Part 11 (Electronic Records) 1998 - New Commissioner of FDA 2002 - Pharmaceutical CGMP for 21st Century Initiative 2006 - Quality systems approach to pharmaceutical CGMP regulations,质量管理工程与GMP - 历史沿革,WHO 1967年 国际药典 附录
5、 收录 GMP 90年代多次修订 欧共体 1972 GMP总则 1997 修订 2008 修订 其他国家和地区,质量管理工程与GMP - 历史沿革,1980s 引入GMP概念 正式颁布GMP 1992 修订GMP 1998 修订GMP 2010 现行GMP GMP是动态的 GMP仅指明要求，而不规定如何达到 GMP仅包括有价值而且可行的要求,质量管理工程与GMP - 历史沿革,VALIDATION - Establishing documented evidence which provides a high degree of assurance that a specific proces
6、s will consistently produce a product or end result which meet its pre-determined specifications and quality attributes. 有文件证明、具有高置信水平的某工艺过程在符合预设指标及质量属性下能稳定的产出产品或最终结果。 Verification Qualification 工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。,工艺验证 Process Validation,Establishing by objective evidence
7、that a process consistently produces a result or product meeting its pre-determined specifications and quality attributes （FDA ） The documented evidence that the process, operated within established parameters, can perform effectively and reproducibly to produce a product meeting its pre-determined
8、specifications and quality attributes （EC） Process Performance Qualification， Establishing confidence that the process is effective and reproducible （FDA ） Process Qualification，Showing that the manufacturing processes operate within expected ranges and conditions (and achieve expected results) usin
9、g challenge test, etc. （Japan Ministry of Health, Control Regulation）,工艺验证 Process Validation,Requirement Document,OQ,PQ,IQ,DQ,Construction Test,FAT/SAT,Functional Document,Design Document,Requirement & Specifications,Qualification,Verifies,New project concept,Process Validation,GMP Change Control,S
10、ystem use & maintenance,工艺验证 Process Validation,常用典型分布 正态分布 二项分布 泊松分布,工艺验证 Process Validation,无菌测试 P(x=0)=C200(0.001)0 (0.999)20 =0.9802 P(x=1)=C201(0.001)1 (0.999)19 =0.0196,工艺验证 Process Validation,模拟分装,工艺验证 Process Validation,职责 物流与采购 工程 生产 研发 质量 其他 在生产设备和公用系统IQOQPQ阶段，工程和操作部门承担较重要的角色，确保设备符合标准 在工艺验
11、证阶段，操作部门仍在设备操作上负担重要角色，提供合格的操作员 研发部门协助确认工艺及产品关键参数，特别是对新产品及产品转移生产,工艺验证 Process Validation,一般步骤及内容 准备验证草案/方案 采用正常生产程序，连续生产3批。依据草案/方案取样 完成批记录及验证记录 加严取样确认符合指标及所有重要质量属性 起草并签署验证报告 进行产品稳定性检查计划 关于批记录：工艺及生产指令的符合性，步骤真实性，称重、计算、关键放行的复核，指标精确问题，供应商及标准问题等,工艺验证 Process Validation,前提条件/文件 风险分析 生产工艺流程及关键工艺参数核定 验证阶段生产设
12、计 生产过程使用的SOPs及培训记录 批记录/用于生产的设备历史记录（DQIQOQPQ） 仪器仪表校验 试车及其他研究报告 取样方案 质量接受标准，检验方法及相关验证报告及培训记录 清洁验证方案,工艺验证 Process Validation,Lower Edge of failure,Operating Range Control Range Proven Acceptable Range (PAR),Lower operating level,Upper operating level,Upper control level,Upper PAR level,Upper Edge of fa
13、ilure,Lower PAR level,Lower control level,Worst case as defined in PAR approach,工艺验证 Process Validation,参数范围设定,关于风险分析 工艺流程图 质量属性的可测量性 确定关键的中间及最终产品标准 关键标准（与药品功效有关）与外观标准的区别 某些标准与功效无关但与消费者满意度（颜色、气味、粘度等）有关（参考信息） 确定中间及工艺判定的取样及检测方法,工艺验证 Process Validation,关于SOP检查 检查所有生产过程相关SOP 相关人员培训完成 某些生产参数不可仅在SOP中出现 SO
14、P与批记录中步骤的一致性检查,工艺验证 Process Validation,关于检验方法检查 检查所有检验相关SOP，确认取样及检验方法是经过验证的 相关人员资质 取样及检验方法包括中间体 SOP与批记录的一致性检查,工艺验证 Process Validation,关于记录 采用验证专用批记录或批记录附加其他数据记录表 包括所有的取样及检测接受标准 验证方案中说明或附录批记录及记录表单 取样计划（目的，数量，分类，中间体，成品，取样工具，保护措施，标签，位置，考虑再检测所用样品）,工艺验证 Process Validation,工艺验证管理 举例 包装验证 验证方案 例 1 验证方案 例 2
15、,工艺验证 Process Validation,第一百四十五条 企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。 第一百四十六条 验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。,验证主计划 VMP,社会与政府 宪法 药品管理法 药品管理法实施条例 2010GMP,验证主计划 VMP,体系架构,行业与企业 质量管理手册 验证管理 各类验证实施SOP VMP 方案与报告,实例介绍 验证主计划 状态及计划 报告,验证主计划 VMP,,联系方式 How to contact me,感谢各位 Thank you 问题 Q&A？！,
