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1、抗感染药物临床应用进展,王明贵 复旦大学华山医院抗生素研究所 卫生部抗生素临床药理重点实验室,主要内容,抗菌药物 抗菌药研发存在的问题 近年上市或完成期临床试验的新抗菌药 新抗菌药开发新思路 近3年上市新抗真菌药 近3年上市抗病毒药,主要内容,抗菌药物 抗菌药研发存在的问题 已上市或完成期临床试验的新抗菌药 新抗菌药开发新思路 近3年上市新抗真菌药 近3年上市抗病毒药,美国批准上市的新抗菌药物 1983-2007,Modified from Spellberg B. CID 2004; 38: 1279,03 吉米沙星 Gemifloxacin 03 达托霉素 Daptomycin 04 替利
2、霉素 Telithromycin 05 替吉环素 Tigecycline 07 多立培南 Doripenem 07 Retapamulin,抗菌新药研发周期10-12年 费用10亿美元,idea,medicine,10 -12 years,Basic research,Pre-clinical and clinical development,Phase I,Phase II,Phase III,0,15,5,10,Pre-clinical pharmacology,Pre-clinical safety,Testing and optimizing substances,1 - 2 prod
3、ucts,Clinical pharmacology and safety,100 research projects,耐药菌产生周期2年,对耐药革兰阳性菌具抗菌活性的新抗菌药,新糖肽类：dalbavancin 完成III期，telavancin 进行III期 oritavancin 完成II期,禁用于重症肌无力患者 注意肝毒性、意识丧失、视力障碍,其他近年上市的广谱新抗菌药,头孢托仑酯 cefditonren pivoxil: 第三代口服头孢菌素，2001美国上市，1991日本上市,主要内容,抗菌药物 抗菌药研发存在的问题 近年上市或完成期临床试验的新抗菌药 头孢比普 多立培南 替加环素 阿
4、奇霉素缓释口服混悬液 已上市药物的新指证：达托霉素、厄他培南、莫昔沙星,头孢比普Ceftobiprole,为广谱头孢菌素,与PBP2a的结合力强 第一个对MRS有效的头孢菌素 对革兰阳性菌的抗菌活性强：对MRS、VRSA及VISA均具抗菌活性，MRSA MIC90 2 mg/L 对革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌的抗菌活性及抗菌谱与第三、四代头孢菌素头孢他啶及头胞吡肟相仿 半衰期为3 h，70以上由尿液排出 目前已完成期临床试验, 治疗HAP、CAP及复杂性皮肤软组织感染 主要不良反应为恶心等胃肠道反应、静脉炎,多立培南 Doripenem,抗菌谱及抗菌活性与亚胺培南等其他碳青霉烯类相仿，对铜绿假
5、单胞菌的作用强于其他碳青霉烯类 对肾脱氢肽酶稳定性高 半衰期0.9h，给药后24h内约70由尿液排出，蛋白结合率8 2005年 日本上市 在美国由强生公司研发，2007.10.17批准上市，用于治疗复杂性尿路感染、复杂性腹腔感染 给药方案为0.5g，q8h 不良反应主要为胃肠道反应、头痛、皮疹、静脉炎,替吉(加)环素 Tigecycline,甘氨酰环素类(glycylcyclines) 抗菌谱极广 MRS、PRSP、VRE 多重耐药革兰阴性菌 脆弱拟杆菌等厌氧菌 肺炎支原体等非典型病原体 糖非发酵菌 对多重耐药不动杆菌具良好抗菌活性 铜绿假单胞菌对其耐药,替吉(加)环素 Tigecycline
6、,多次给药时半衰期约为40h 主要以原形排出，59粪便排出，33尿液排出 2005年美国FDA批准用于 复杂性皮肤软组织感染 复杂性腹腔感染 此后又进行3项期临床试验： 治疗社区和医院获得性肺炎 万古霉素耐药肠球菌和甲氧西林耐药金葡菌感染 耐药革兰阴性菌感染 给药方案为100mg负荷剂量 继以50mg q12h静滴 主要不良反应为胃肠道反应,阿奇霉素缓释口服混悬液 Azithromycin extended-release oral suspension,阿奇霉素包裹在缓释微球中，每瓶2g，用药前以60ml水溶解，单次空腹口服 2005年FDA批准 轻中度急性细菌性窦炎 轻中度社区获得性肺炎
7、主要不良反应为胃肠道反应，发生率为17（临床试验中对照药物为10），包括腹泻或稀便12、恶心4、腹痛3、呕吐1,已上市药物新指证,达托霉素 daptomycin 2003年FDA批准本品用于复杂性皮肤软组织感染 2007年批准用于金葡菌所致的血流感染，右侧感染性心内膜炎 不用于肺部感染 厄他培南 ertapenem 2001年FDA批准本品用于复杂性腹腔感染、复杂性皮肤软组织感染、社区获得性肺炎及复杂性尿路感染 2006年批准用于包括糖尿病足感染在内的复杂性皮肤软组织感染，用于3个月至17岁的儿童患者，15mg/kg，Bid 静滴 莫西沙星 moxifloxacin 1999年FDA批准用于细
8、菌性窦炎、慢支急性发作、社区获得性肺炎及单纯性皮肤软组织感染 2005年批准用于复杂性皮肤软组织感染及复杂性腹腔感染,主要内容,抗菌药物 抗菌药研发存在的问题 近年上市或完成期临床试验的新抗菌药 新抗菌药开发新思路 近3年上市新抗真菌药 近3年上市抗病毒药,43rd ICAAC专题 Chicago, IL, 2003,Why is Big Pharma Getting Out of Anti-infective Drug Discovery? 为什么大制药公司退出抗感染药的研发？,47th ICAAC专题 将来的抗生素从哪里来：新抗菌药的来源Where will future antibiot
9、ics come from: sources of new antimicrobials,从微生物产物中寻找新类别抗菌药，避免交叉耐药 对天然产物进行结构改造而半合成具良好药效学、药动学及低毒性的药物 由Streptomyces hamaiiensis发酵产生新的酯肽类（缩肽类，depsipeptides)抗生素A54556，具新的作用机制，即作用于细菌的蛋白酶 对A54556进行结构修饰得到了多个具更好特性的抗生素，对MRSA、VRE具良好抗菌活性,47th ICAAC专题 将来的抗生素从哪里来：新抗菌药的来源Where will future antibiotics come from:
10、sources of new antimicrobials,宿主防御肽作为天然防御感染的一部分 通过肽的排列研究，可以人工合成具抗菌活性的阳离子抗微生物肽(cationic antimicrobial peptides) 某些肽已作为外用药进入期临床试验 近期研究发现宿主防御肽可调节内在免疫功能 利用防御肽选择性地增强内在免疫功能的原理，研发新的小分子肽，用于抗感染治疗 这一研究已受到加拿大卫生研究院及美国NIH的多项大基金的资助,47th ICAAC专题 具多种作用机制的抗生素：喹诺酮类与其他药物结合形成的新抗菌药,头孢烯,头孢噻肟,环丙沙星,将喹诺酮类分子链接至噁唑烷酮类、内酰胺类或利福平
11、的分子上，形成新的抗菌药物,47th ICAAC专题 具多种作用机制的抗生素：喹诺酮类与其他药物结合形成的新抗菌药,优 点 具多重作用机制 抗菌活性增强 对耐药菌有效 不易诱导耐药 对于内酰胺类与喹诺酮结合的新化合物，在内酰胺酶的作用下，释放具活性的喹诺酮类仍可起到杀菌作用,47th ICAAC专题 具多种作用机制的抗生素：喹诺酮类与其他药物结合形成的新抗菌药,缺 点 分子量大，溶解度差 生物利用度低 稳定性较差 纯度问题 毒性因素,抗真菌药的研发、上市,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,1950,1955,1960,1965,1970,1975,1980,1985,1990,
12、1995,2000,2005,Year,米卡芬净 Micafungin,棘白菌素类，抗菌谱与卡泊芬净相仿 蛋白结合率高（99）， t1/2 10-15 h 主要经肝脏代谢，少部分由肾脏排出 2002年日本上市 2005年美国上市，适应证及给药方案： 造血干细胞移植患者念珠菌感染的预防， 50mg/d 静滴 食道念珠菌病的治疗， 150mg/d 静滴 主要不良反应为恶心、呕吐、血胆红素升高及肝功能异常,阿尼芬净 Anidulafungin,抗菌活性： 对念珠菌属作用强，对近平滑和高里念珠菌的作用稍差 对曲霉属及卡氏肺孢菌有作用 对新形隐球菌、皮炎芽生菌，申克孢子丝菌、毛孢子菌、镰刀菌属等作用差
13、t1/2 25.6 h 2006. 2 美国批准上市，适应证及用法： 食管念珠菌感染：首剂100mg，继以50mg qd 静滴 念珠菌血症、其他念珠菌感染（腹腔脓肿、腹膜炎）：首剂200mg，继100mg qd静滴 不良反应：静脉炎、头痛、恶心、呕吐,泊沙康唑 (Posaconazole),为伊曲康唑的衍生物，抗真菌活性优于其他所有三唑类药物，对球孢子菌属、组织胞浆菌属、毛孢子菌属、接合菌均具抗真菌作用 组织分布广，终末期半衰期为2531h 2006.9 美国批准上市，用于骨髓干细胞移植或肿瘤化疗引起粒缺病人曲霉及念珠菌感染的预防 只有口服制剂（口服液40mg/ml），200mg tid, 饭
14、后服用 不良反应 胃肠道反应，皮疹 低钾，血白细胞、血小板下降 肝功能异常 与多种药物存在相互作用,泊沙康唑预防用药研究 Cornely O et al. NEJM 2007; 356:348-59,急性髓性白血病(AML)/骨髓增生异常综合症(MDS) 及粒细胞缺乏病人 (n=602) 给药方案： 泊沙康唑口服液， 200 mg tid 氟康唑 400 mg qd 或 伊曲康唑200mg bid 判断终点： 主要终点：侵袭性真菌感染或用满12周 次要终点：死亡（任何原因所致）,泊沙康唑预防用药研究 Cornely O et al. NEJM 2007; 356:348-59,侵袭性真菌感染发
15、生情况 泊沙康唑组2（7/304) vs 对照组8%(25/298) 其中侵袭性曲霉感染1% vs 7%,真菌感染率,泊沙康唑预防用药研究 Cornely O et al. NEJM 2007; 356:348-59,死亡率,严重不良事件（SAE）： 泊沙康唑6 vs 对照组 2， p=0.01 主要不良反应事件均为胃肠道反应,泊沙康唑预防GVHD真菌感染 Ullmann AJ, et al. NEJM 2007; 356:335,泊沙康唑与氟康唑预防骨髓移植GVHD真菌感染的作用 观察期为入组后至112天,抗病毒药物20002004（11个）,抗病毒药物20052007,Thank you,
