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1、（ Primary Biliary Cirrhosis，PBC）,原发性胆汁性肝硬化,Addison 和Gull于1851年首先描述了一种好发于中年女性的以肝内胆汁淤积为主要表现的慢性疾病，1857年Hanot首先将本病称为原发性胆汁性肝硬化（ PBC）。,概 况,好发于中年女性 起病隐袭，早期症状轻微，病程呈慢性进展性 临床表现为慢性胆汁淤积性疾病特点 主要的病理改变是非化脓性、破坏性肝内胆小管炎 症，最终导致纤维化及肝硬化 常伴有其他自身免疫性疾病 病因及发病机制不清,原发性胆汁性肝硬化疾病特征,一、流行病学,地域差异 西欧及美国发病率较高，大约为2-24/10万，年发病率0.4-3%，近
2、年有增加趋势亚洲、非洲少见死亡率约占肝硬化死亡总数的0.62.0%最近国内报道，健康体检者原发性胆汁性肝硬化特异性抗体AMA-M2阳性为0.16%,用ELISA法筛查5011例健康体检者中AMA-M2抗体，同时排除非PBC异常。结果：AMA-M2阳性8例，发生率0.16%男1例，女7例，年龄40岁4例不明原因AKP、_GT增高，无 症状，符合PBC2例肝穿病理符合PBC结论：中国无症状PBC患者并不少见。,二、病因与发病机制,病因不清、发病机制尚未阐明。 可能和病毒、细菌、真菌感染或环境因素有关。 家族发病率高于一般人群100倍，遗传因素在发病中起重要作用。 多种证据表明本病和自身免疫功能紊乱
3、有关。 与丙酮酸脱氢酶复合物抗体抗线粒体抗体（AMA），尤其是M2亚型密切相关。,1、抗线粒体抗体（AMA） AMA共分为1-9型，其中AMA-M2型为PBC的特异性抗体，95%的患者阳性。部分PBC患者，肝脏病理证实为典型胆管改变，但AMA-M2阴性，为PBC一种亚型。有研究表明，M2伴M4、M8阳性的患者病情严重，而仅M2或M9阳性病情较轻，发展致重度纤维化仅2%。AMA是否参与发病尚无证据。但可能参与靶器官的损伤。,AMA-M2的靶抗原是位于线粒体内膜的2-含氧酸脱氢酶复合体（2-OADC），其中最主要的抗原组分是丙酮酸脱氢酶的E2亚型（PDC-E2）。 PDC-E2 只存在于PBC患者
4、的胆管上皮细胞。PDC-E2可诱导体液免疫反应，激活自身免疫性T淋巴细胞，导致免疫损伤。原核、真核细胞中PDC-E2高度保守，可导致与人体的交叉反应。,2、分子模拟学说分子模拟病原体感染机体，或机体接触某些化学物品时，由于病原体上的某些抗原表位与人体组织蛋白的抗原表位相同或相似，或化学物品改变修饰人体自身蛋白的分子结构，导致病原体刺激机体产生的激活淋巴细胞或抗体与组织抗原发生交叉反应，引起组织损伤。,大肠杆菌（E.Coli)PBC患者中发生E.Coli性尿路感染率高;经常发生尿路感染者AMA阳性率高;PBC患者的血清能与E.Coli的PDC-E2发生反应 分枝杆菌、脑膜炎奈瑟氏菌氟烷、替尼酸、
5、双肼屈嗪可诱导自身抗体形成，抗体可识别人类PDC- E2并发生反应。模拟外源化学物品与PBC患者血清的反应得到 肯定结果。,3、T细胞应答PBC病人的小胆管周围大量的淋巴细胞浸润体外试验证实PBC病人的淋巴细胞可导致自体的胆管损伤。 免疫组化证实主要为CD4+和CD8+T淋巴细胞 机体产生自身抗原特异性T细胞，识别PDC-E2， 并产生交叉免疫反应 通过细胞毒性作用或分泌细胞因子造成胆管损伤,4、胆管上皮细胞（BEC） PBC患者BEC分泌和表达多种免疫相关因子，使BEC成为强烈的免疫靶器官主要分泌：IL-6、TNF、黏附因子、 MHC分子 IL-6 促进B细胞的分化和免疫球蛋白生成 TNF
6、破坏胆管上皮的屏障作用，毒性物质流入胆汁，损伤胆管；诱导BEC黏附分子、抗原、HLA-的表达、增加T细胞的毒性 黏附因子 增强免疫反应，加重胆管损伤,正常情况下肝细胞和BEC表达HLA-I很弱、HLA-基本不表达。长期淤胆也可使肝细胞和BEC表面HLA I、 HLA-II型抗原表达增加，而引起免疫损伤。HLA I 有助于细胞毒性T细胞的粘附HLA-II 可激活T细胞介导的免疫应答，使 其成为活化的T细胞攻击的目标。,5、遗传因素 PBC患者家族中第一代亲属PBC的流行率为4-6%，是一般人群的100倍。 不发病者血清中也多可发现免疫异常现象。 英国160例PBC患者调查，10个家庭中13例家庭
7、成员患PBC，发生率6.4%。 遗传与环境因子（化学环境、激素刺激、共同的生活环境）有同样重要作用。组织相容性复合体（MHC）含有许多肽片段和T细胞受体，其中HLA编码的HLA-DR8被认为是PBC的危险因子。,6、其它相关因素 结构蛋白 有研究发现PBC病人胆管上皮细胞表面的 7H6 水平明显低于正常人与其他肝病患者，而这种结构蛋白的缺乏使胆汁从胆道易于逆向返流。疏水胆酸 疏水性胆酸具有细胞毒性，胆汁淤积时大量的疏水胆酸损伤胆管上皮，同时加重淤胆。高浓度引起胆管上皮细胞死亡低浓度可以激活FAS受体，促进细胞的凋亡。,发病的基本原理在多种因素的作用下，机体产生针对自身小胆管的自身免疫现象，胆管
8、上皮的免疫耐受被破坏，胆管受到异常免疫打击而发生炎症、坏死、胆汁淤积，最终导致肝脏纤维化和肝硬化。,三、病理特点,早期特征 外周血嗜酸性粒细胞增加，汇管区大量嗜酸细胞侵润。 三联征 淋巴细胞浸润、胆管细胞多型性损害以及上皮样细胞肉芽肿形成 Mallory氏小体形成 汇管区胆管长期慢性损伤和淤胆，胆管增生明显,临床分为4期 期非化脓性胆管炎症和胆管坏死汇管区淋巴细胞浸润，胆管上皮细胞变性，可有由淋巴细胞、浆细胞等多种细胞等形成的肉芽肿样病变。 期小胆管增生期 炎症从汇管区向外延伸，周围肝细胞空泡变性，胆管破坏加重同时伴小胆管增生。 期瘢痕形成期 桥样坏死和纤维隔形成，伴淤胆。 期肝硬化期 结节性
9、肝硬化形成，可见再生结节。,PBC大体标本,四、 临床表现,PBC临床特征,病程呈渐进性，发展缓慢，无特异临床表现 早期表现为皮肤瘙痒、有或无黄疸，瘙痒可出现黄疸之前。 40%无临床症状。 合并肝炎病毒感染易误诊为肝炎而贻误诊治。 黄疸一旦出现即不会消失。 早期出现特异AMA-M2抗体 尚无特效治疗方法。,临床分期,按照PBC病程进展的自然经过，一般将其分为四期。 肝功能正常无症状期 ： AMA-M2阳性，无症状，大约持续6年，5年存活率约95%。肝功能异常无症状期： 实验室指标异常，60%肝硬化表现，80%在5年 内出现症状与体征。诊断到死亡时间8-12年。,症状期：出现典型症状与体征皮肤瘙
10、痒不同程度的黄疸脂肪泻，体重下降 形成黄色瘤此期约5-10年，5年存活率约为50%左右。,PBC 常见症状,PBC 常见体征,失代偿期： 进展性肝衰竭和门脉高压症. 肝脾肿大、腹水、出血甚至昏迷。 病人存活时间仅为3-5年。,Metcalf报道29例无症状PBC患者，肝穿病理证实27例符合PBC病理改变。追踪18年结果：AMA阳性，肝功能正常，无症状76%在2年内出现症状，83%在5年内出现肝功能异常。AMA阳性，肝功能不正常，无症状，40%在6年内进展为典型PBC。 AMA阳性，肝功能不正常，有症状，10年内死亡（其中50%在5年内死亡）。,并发症,PBC可能和多种自身免疫性疾病并存。干燥综
11、合征 80%自身免疫性甲状腺炎 25%关节炎 42%甲状腺功能低下 18-22%自身免疫性肝炎 10%,五、实验室检查,AMA AMA分为9个亚型，其中M2型为PBC特异型抗体，特异性95%，滴度1：40为阳性。 AMA高滴度阳性，无症状及生化指标异常，仍应考虑PBC。 AMA高滴度阳性，伴症状及生化指标异常，无须肝穿病理检查可诊断PBC。 5%生化及病理符合PBC者，AMA阴性。病程及预后与PBC患者无异。 AMA亚型与多种疾病相关 AMA滴度变化与疾病严重程度不平行。,AMA亚型及意义,AMA-M1 见于梅毒、干燥综合征 AMA-M2 PBC AMA-M3 药物诱导的系统性红斑狼疮 AMA
12、-M4 PBC合并自身免疫性肝炎 AMA-M5 自身免疫性溶血、系统性红斑狼疮 AMA-M6 药物肝炎 AMA-M7 自身免疫性肝炎 AMA-M8 重型PBC、自身免疫性肝炎 AMA-M9 PBC家族成员、药物性肝炎,碱性磷酸酶（ALP）ALP广泛存在于人体组织中，成人血清中主要为肝型ALP。胆道梗阻时肝细胞合成ALP增多，大量ALP释放入血，使血清ALP增高。 PBC时 96%病人ALP可增高2-10倍。-谷氨酰转肽酶（-GT）血清中的-GT主要来自肝胆系统，增高机制与ALP相同，但易受药物、酒精等诱导，特异型不如ALP。PBC病人一般增高5倍以上。国外有报道70例PBC患者服用UDCA治疗
13、，其ALP（660）、-GT（131）水平高者疗效低于ALP、-GT低水平者。以此预测UDCA疗效。,血清胆红素（BIL） BIL是预测PBC患者生存期的最重要指标BIL34mol/L，预期寿命约8-13年； BIL35-100mol/L 为2-7年 ； BIL100mol/L 则2年BIL是决定肝脏移植时机的重要依据BIL144-170mol /L；预计生存期1年，为肝移植的适应症,ALT、AST 正常或轻度增高，一般不超过正常上限的5倍。血脂 早期为高密度脂蛋白（HDL）、胆固醇（CH）增高，晚期下降。凝血酶原时间 凝血酶原时间延长。 早期：注射维生素K可恢复 晚期：肝功能衰竭，注射后不能
14、恢复,六、诊断与鉴别,根据美国肝脏病学会（AASLD）2000年制定的PBC诊断标准（Hepatology 2000；31:1005），碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶、胆固醇增高；AMA1:40； B超未发现肝脏外胆道梗阻的征象，即可诊断为PBC。若AMA阴性可做肝脏活检协助诊断。如果只有AMA阳性，但血清碱性磷酸酶不高，应定期随访。,国内学者认为诊断标准应包括以下几个方面： 肝内淤胆的临床症状和体征 肝脏生物化学功能表现为肝内淤胆的特征 线粒体抗体阳性 肝组织学检查显示肝内小胆管的损伤和炎症 影象学检查无胆道系统梗阻 必要时随访6-12个月，以除外梗阻性黄疸和恶性肿瘤,鉴别诊断 淤胆型药物性肝病
15、服药史 可有发热、皮疹，随后出现黄疸、瘙痒 停药后黄疸消退 早期嗜酸性细胞升高 AMA阴性 肝脏病理无胆管病变,原发性硬化性胆管炎 病因不明，可能是自身免疫因素有关 男性成人多见。 缓慢起病，持续性黄疽，可伴低热、瘙痒 黄疸，肝脾肿大、贫血，晚期出现肝硬化 ERCP：肝内,肝外胆管多发性狭窄和囊性扩张 确诊依赖于病理检查。,自身免疫性肝炎年轻女性多见临床为“慢性肝炎”，因症状相似又称为“狼疮样肝炎”；有多种自身抗体存在（抗核抗体、抗平滑肌抗体等）；血清球蛋白增高；肝炎病毒指标均为阴性；激素治疗效果显著。,七、治疗,药物治疗：熊去氧胆酸（UDCA）唯一治疗PBC有效药物胆汁中2种胆酸：疏水性胆酸
16、、亲水性胆酸疏水性胆酸去氧胆酸盐、鹅去氧胆酸膜去垢剂。具有表面活性分子，可 与生物膜结合，造成生物膜损伤。亲水性胆酸熊去氧胆酸细胞保护作用。不具有活性分子，不 溶于脂类，无生物膜毒性。PBC胆汁淤积 疏水性胆酸损伤胆管上皮细胞 加重淤胆 肝纤维化,作用机理 在肠道中竞争性减少疏水性胆酸吸收 被吸收后在胆小管与碳酸中H+结合 HCO3- 促进胆汁分泌和流动 调节PBC免疫异常。减少肝细胞、胆管细胞 HLA I、 HLA-II的表达 减少免疫活性T细胞产生。,服用方法 推荐剂量：10mgKg/d，分3次口服 最小剂量： 4-5mgKg/d 最大剂量：15mgKg/d 许多研究表明I、II期效果好，、期效果差，血清BIL2mg，疗效甚微。 停药后可出现反跳，需要长期甚至终身用药。,国外报道1004例服用UDCA 10mgKg/d，3-48个月观察结果： 30-60%症状改善 20-80%服药15个月，ALP、 -GT、ALT、 AST下降 3-47%BIL下降 14-15%胆固醇下降 组织学未见改善,
