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1、遗传和遗传疾病,微寄教研室,前言,自从生命在地球诞生以来后，不适者消亡，适者生存。生物界任何一个物种都以一定的方式延绵种族，通过什么方式呢？遗传 Hereditary ：子代和亲代之间，无论是在形态构造、生理机能的特点上都相似。变异 Variation ：亲代和子代之间，子代个体间不会完全相同，总会有所差异。,前言,人的健康与疾病涉及到“环境与遗传”,前言,由环境因素直接导致的疾病,前言,由遗传因素直接导致的疾病,前言,由环境因素和遗传因素交互作用导致的疾病,厄尼斯特巴特勒,葡萄糖6磷酸脱氢酶蚕豆、伯氨喹琳,症状：头晕、头疼、心悸、呼吸困难、腹痛、腰背痛。严重血红蛋白尿者可导致肾功能衰竭。高血
2、压、糖尿病、肿瘤,前言,一般而言，遗传因素参与引起的疾病称为遗传病（genetic disease）遗传病大多数是先天性的疾病遗传病是往往表现为家族性,遗传病,人类遗传病的分类（一）单基因病（二）多基因病（三）染色体病（四）体细胞遗传病（五）线粒体遗传病,遗传病,人类遗传病的分类（一）单基因病（二）多基因病（三）染色体病（四）体细胞遗传病（五）线粒体遗传病,单基因病是疾病的发生是由“单”基因的突变所致。呈特征性的家系传递格局。单基因病不多见，但由于其遗传性，危害很大,表 一些常染色体显性遗传病举例,遗传病,人类遗传病的分类（一）单基因病（二）多基因病（三）染色体病（四）体细胞遗传病（五）线粒体
3、遗传病,多基因病是有一定家族史、但没有单基因性状遗传中所见到的系谱特征的一类疾病，如先天性畸形及若干人类常见病（高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、哮喘、自身免疫性疾病、老年痴呆、癫痫、精神分裂症、类风湿关节炎、智能发育障碍等）。环境因素在这类疾病的发生中起不同程度的作用。,遗传病,人类遗传病的分类（一）单基因病（二）多基因病（三）染色体病（四）体细胞遗传病（五）线粒体遗传病,染色体病是染色体结构或数目异常引起的一类疾病。从本质上说，这类疾病涉及一个或多个基因结构或数量的变化，因此其对个体的危害往往大于单基因病和多基因病，其中最常见的染色体异常为Down综合征。,遗传病,人类遗传病的分类（一）单基因
4、病（二）多基因病（三）染色体病（四）体细胞遗传病（五）线粒体遗传病,单基因病、多基因病和染色体病的遗传异常发生在人体所有细胞包括生殖细胞（精子和卵子）的DNA中，并能传递给下一代，而体细胞遗传病（somatic cell genetic disorder）只在特异的体细胞中发生，体细胞基因突变是此类疾病发生的基础。这类疾病包括恶性肿瘤、白血病、自身免疫缺陷病以及衰老等。在经典的遗传病中，并不包括这一类疾病。,遗传病,人类遗传病的分类（一）单基因病（二）多基因病（三）染色体病（四）体细胞遗传病（五）线粒体遗传病,线粒体是细胞内的一个重要细胞器，是除细胞核之外惟一含有DNA的细胞器，具有自己的蛋白
5、质翻译系统和遗传密码。线粒体遗传病就是由线粒体DNA缺陷引起的疾病，包括Leber遗传性视神经病等。,一些mtDNA突变相关的疾病,遗传病,人类遗传病的分类（一）单基因病（二）多基因病（三）染色体病（四）体细胞遗传病（五）线粒体遗传病,第一章 遗传的分子基础,本章要求,掌握：染色质（常染色质，异染色质，兼性异染色质，结构异染色质）定义 掌握：DNA结构的特征及生物学意义 掌握：Gene，基因组，单一顺序，重复顺序，基因家族，基因簇，假基因，断裂基因定义，真核生物基因结构. 掌握：基因突变，突变类型，动态突变。,第一节 基因组和基因,一、DNA是遗传物质(49页)19世纪60年代，染色体含DNA
6、和蛋白质能引起遗传性状20世纪初，倾向于染色体中的蛋白质是遗传物质,肺炎链球菌荚膜,A、肺炎双球菌的转化实验,1928年Griffith发现.,无荚膜,有荚膜,荚膜被破坏,无荚膜,荚膜被破坏,结论： DNA分子携带遗传信息,脂类,碳水化合物,将细菌破碎成下列几种分子,与粗糙型（R）肺炎双球菌混合,光滑型（S）肺炎双球菌,有荚膜,无荚膜,有荚膜,DNA是遗传物质,B、噬菌体的转染实验,B、噬菌体的转染实验,噬菌体,P标记核酸,S标记蛋白质外壳,细胞中检测不到S,上清中检测到S,细胞中检测到P,上清中检测不到P,感染,混合,离心,二、DNA的结构特征及生物学意义,DNA是一种双螺旋大分子 基本结构
7、核苷酸（nucleotide）,磷酸 脱氧核糖 碱基脱氧核苷脱氧核苷酸,碱基对：A=T, GC,嘌呤Purines,嘧啶Pyrimidines,胸腺嘧啶Thymine,T,胞嘧啶Cytosine,C,鸟嘌呤Guanine,G,腺嘌呤Adenine,A,DNA为两条多核苷酸链相互逆向缠绕的双螺旋结构,小沟大沟,DNA的结构特征及生物学意义-1,DNA分子的碱基序列储存和编码了大量的遗传信息。4种碱基可以组成4364个遗传密码DNA分子的双螺旋互补结构是复制和修复的基础,DNA的结构特征及生物学意义-2,碱基互补原则，是DNA复制、转录和 修复的分子基础。是分子杂交识别、DNA复性的基础。双螺旋的
8、沟，尤其是大沟为转录因子基序结合的场所。,三、人类基因组,基因（gene）：是指DNA序列的一个功能片段。 基因组（genome）：一个生物体含有全部/完整遗传信息的DNA序列。 人类基因组：是指人的所有遗传信息的总合。,基因组,20世纪20年代，人类基因组是单倍体细胞所含有的全套染色体. 80年代定义为，整套染色体包含的全部基因。 基因组计划后，基因组应是细胞全部基因DNA序列和非基因DNA序列 的总合。细胞核基因组 人类基因组线粒体基因组,一)细胞核基因组,1、核基因组及主要特征 1）含有2.8109bp，（A+T）=（G+C） 2）外显子占基因组1.1%1.4%,内含子自占基因组24%,
9、基因间序列占基因组75%. 3）基因的数目约22.5万个,基因最多的是19号,约23个基因/Mb,基因最少的是13号,约5个基因/Mb.,核基因组及主要特征4)基因长度平均为230kb，外显子平均数为8.8个.外显子总长度平均为1.4kb,外显子的平均长度为145bp. 5)基因组中SNP（单核苷酸多态性）出现频率为1/1300bp,每个人约有0.1%的核苷酸差异. 6)DNA重复序列占基因组的50%以上. 7)CpG岛（甲基化岛）有50267个. 8)染色体重组率分布不均,在着丝粒区低,端粒区高. 9)约有5978个基因决定非编码RNA,如rRNA、tRNA、snRNA和端粒酶RNA。,基因
10、组DNA序列的类型,根据DNA序列在基因组 中具有不同的结构和功能把 基因组DNA碱基顺序分为： 基因序列和非基因序列编码序列和非编码序列单一序列和重复序列,1）基因序列和非基因序列,基因序列基因组中决定蛋白质的DNA序列5-起始密码子 (ATG)-密码子序列 (因基因大小而不同)-3-终止密码子 (UAG,UGA,UAA)开放阅读框架（open reading frame, ORF） 非基因序列基因组中除基因以外的全部DNA序列,每个基因间的DNA序列.,2）编码序列和非编码序列,编码序列编码蛋白质的DNA序列-外显子非编码序列基因组中内含子序列加上基因间序列的总合.,3）单一序列和重复序列
11、,1、单一序列DNA(unique sequence):占6070%，为单拷贝/单一序列，在基因组中只出现一次或很少几次，一般由8001000bp组成，构成编码蛋白和酶的基因，称为结构基因（structure gene）。人类基因组约含有22.5万个结构基因。单一序列常常被重复序列分割开来。,2、重复序列DNA,重复序列(repetitive sequence）：指在基因组中有多个拷贝的DNA序30%， 有些与染色体结构有关，如：端粒(TAAGGG)n ，但大多数生物学功能有待研究。,高度重复序列,指重复几百到几百万个拷贝的重复DNA。2200bp,106108,1030%。串联重复序列卫星D
12、NA（satellite DNA）,1)卫星DNA (satellite DNA),重复顺序的重复单位一般由2-10bp组成，成串排列可以用氯化（CsCl）密度梯度离心中进行分离。,小卫星 (6-25bp，串联重复)微卫星(2-6bp， 串联重复) 作用： 构成染色体的着丝粒、端粒、Y染色体q的异染色质区； 高度重复序列不能转录，形成结构基因的间隔； 参与维持染色体的结构，与减数分裂联会有关。,另外 ： STR（short tandem repead），短串联重复序列。VNTR,可变数目串联重复序列,可作为遗传标记，具有多态性。 三核苷酸重复（CCG）n突变-N系统疾病。 端粒为TTAGGG
13、6核苷酸重复，与细胞衰老和肿瘤发生有关。 单核苷酸多态(single nueclotide polymorphism , SNP)分散于基因组中,具有高度多态性.可作为遗传标记.,端粒（Telomere）,中度重复序列：一般指重复100个以上至数万个拷贝的DNA序列。通常为非编码序列，平均长约300bp，一般构成序列家族，分散于基因组中，可能对基因激活表达起一定作用。 如分散重复序列：短分散核酸元件(short interspersing element, SINE)长分散核酸元件(Long interspersing element ,LINE),短分散核酸元件 (SINE),300500b
14、p，106 如：Alu序列: 300bp，序列中含有一个Alu酶切位点-ACCT-，能将其切为两个片段，故称 Alu序列。是人类基因组特有的含量丰富的中度重复序列，3050万拷贝。 功能：可能与基因转录的调节有关；hnRNA的加工有关；DNA复制的启动有关。,长分散核酸元件（LINE）,50007000bp，重复拷贝102104 如：Kpnl家族,分散于基因组中，构成转座元件，使DNA在基因组内从一个染色体转到另一个染色体。,3.基因家族（gene family）,是指来源相同，结构相似和功能相关的一组基因构成的一个基因家族。 特点： 微小差别，行使相同功能。一条染色体上 分布几条不同的染色体
15、上,基因簇（Gene cluster）,一个基因产生多次拷贝，顺序几乎相同，成簇地排列在一条染色体上，形成一个基因簇。同时发挥作用，合成某些蛋白。如人 HLA系统，7个连锁基因座位分布于6p 。ABCDDRDQDP,分布于几条不同的染色体上,一个基因家族中不同成员成簇分布于几条不同的染色体上，编码一组关系密切的蛋白。如： 珠蛋白基因簇，5个相关基因，长800bp。16chr。51213珠蛋白基因簇，6个相关基因，1700bp。11chr。5A/G1-3,假基因（pseudogene）,是指具有部分基因结构，但在进化过程由于突变而不能表达活性产生蛋白产物。 或产生 无功能的蛋白产物，这类基因称为
16、假基因。如：、,Gene类别,依其功能分为： 1、结构Gene-编码蛋白和酶分子结构； 2、调控Gene-调节结构基因表达； 3、转录而不翻译的Gene：rDNA GenerRNA核仁形成区， 核糖体组成。tRNA GenetRNA转运氨基酸。,四、真核生物基因的分子结构,原核与真核生物基因比较,原核生物Gene：无核膜，散在细胞质。 一般只有一个染色体，即一个DNA或RNA分子，Gene 是连续的。 大多数是双链环状，少数为单链、线状； 如：大肠杆菌，双链环状DNA分子，30004000个基因，4.2x106 bp,已经定位900多个基因 真核生物Gene：有核膜，在核中和C质的线粒体中。 Gene结构复杂，断裂基因，22.5万个Gene； Gene大小差别很大。 珠蛋白 基因（1700bp）=3个外显子+2个内含子。 DMD基因（2300kb）=79个外显子+ 78个内含子。（迄今认识的最大的基因）,
