缺血再灌注(1)

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1、缺血-再灌注损伤 （Ischemia-reperfusion injury),第十三章,1年，Sewell结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢复血流，动物室颤而死亡，临床类同,简 史,认识就从这简单现象开始,6年，Bulkley 和Hutchins发现冠脉搭桥血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死 年，Greenberg等证实猫小肠缺血3小时后再灌注时，粘膜损伤更严重,临床：,休克、DIC微循环再通冠脉解痉、各种动脉搭桥术心脑血管栓塞再通（溶栓治疗、自然再通）心肺手术体外循环后心肺复苏断肢再植、器官移植血供恢复等,缺血-再灌注损伤概念 ：在缺血的基础上恢复血流后，组织器官的损伤反而加重的现象称

2、为(ischemia-reperfusion injury),从实践到理论地总结,缺血-再灌注损伤特点：1.可逆损伤 不可逆损伤2.具有器官普遍性“钙反常”（ calcium paradox )“氧反常”（ oxygen paradox )“pH反常” （ pH paradox ),缺血-再灌注损伤的原因和条件,（一）原因 在组织器官缺血基础上的血液再灌注。 1、 组织器官缺血后恢复血液供应：如休克，冠状动脉痉孪的缓解， 2、血管再通术后：冠脉搭桥术，PTCA，溶栓疗法等, 3、其他：断肢再植，器官移植.（二）影响因素1 缺血时间2 侧枝循环3 需氧程度4 再灌注条件,Mechanisms o

3、f ischemia-reperfusion injury（缺血-再灌注损伤的机制）,氧自由基（role of oxygen free radical） 钙超载（Calcium overload） 白细胞（role of leukocyte）,发生机制,一、自由基的作用 （一）概念与分类自由基（free radical）外层轨道上具有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。,分类 （1） 氧自由基( oxygen free radical OFR)概念：由氧诱发的自由基。种类：超氧阴离子（O-2）羟自由基（OH）生成：,三、氧自由基的作用,1、自由基的概念与类型 2、自由基的代谢 3、再灌注

4、时自由基增多的机制 4、自由基介导缺血再灌注损伤,自由基的概念与类型,自由基是在外层电子轨道上含有不配对电子的原子、原子团和分子的总称。由氧诱发的自由基称为氧自由基。1.非脂质氧自由基 在疾病过程中产生较多并对机体损伤较大的是超氧阴离子（O2.）和羟自由基（OH.）。 2.脂质氧自由基 指氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物 ，如脂质氧自由基 （LO.）、脂过氧自由基（LOO.）等。 3.活性氧（ROS）是指一类有氧形成的、化学性质较基态氧活泼的含氧代谢物质，包括氧自由基和非自由基的物质，如单线态氧和H2O2。,自由基的代谢,氧获得1个电子还原生成O2. ，获得2个电子还原生成H

5、2O2 ，获得3个电子还原生成OH. 。,再灌注时自由基增多的机制,1.黄嘌呤氧化酶途径 2.中性粒细胞 3.线粒体,2.中性粒细胞激活（白细胞源性）,NADH(I) NADPH(II),+ O2,NADPH氧化酶,H+ + O-2+H2O2,NADH氧化酶,C3,LTB4,激活中粒,己糖旁路活化,呼吸爆发,3. 线粒体功能障碍（心肌细胞源性）,Ca2+进入线粒体,氧经单电子还原,O-2,缺氧 MnSOD ,OFR的损伤作用,1. 膜脂质过氧化(lipid peroxidation) （1）膜脂质微环境改变 （2）膜蛋白功能受抑 （3）促花生四烯酸代谢 （4）线粒体膜 ：ATP生成障碍,蛋白质

6、断裂,蛋白质-蛋白质交联,-S-S-,CH3-S-,脂质-脂质交联,O,二硫交联,脂质-蛋白 质交联,氨基酸 氧化,OH,HO,脂肪酸氧化,OH,HO,从氧化的脂肪酸释出的 丙二醛MDA,2. 细胞成分交联脂质-蛋白质-胶原,3. 破坏染色体及核酸,80%由OH所致,一、钙超载 Calcium overload,钙超载的机制（Pathogenesis of calcium overload） 钙超载的损伤作用（Detrimental effects of calcium overload）,Mito,SR,Ca2+,Ca2+,ATP,Pi+ADP,Ca2+,Ca2+B,细胞内钙代谢示意图,电压

7、依赖性钙通道,结合于质膜糖被的钙,膜磷脂的极性头部,钙泵,Na+-Ca2+交换体,1. 电压依靠性钙通道:(unidirectional pump in the cell membrane) 2. Na+-Ca2+交换：( Na+-Ca2+ exchange pump in the cell membrane ) 3. 线粒体钙泵：(calcium uptake system in the mito. membrane ) 4. 内质网钙泵：( transport system in endoplasmic reticulum ),1、细胞内钙的代谢：At least Four energy-

8、dependent pumping systems:,2、钙超载的机制（Pathogenesis of calcium overload）,Na+-Ca+交换异常： 1.细胞内高Na+对Na+/Ca+交换蛋白的直接激活2.细胞内高H+对Na+/Ca+交换蛋白的间接激活3. 蛋白激酶C（PKC）活化对Na+/Ca+交换蛋白的间接激活 生物膜损伤： 1.细胞膜损伤2.线粒体及肌浆网膜损伤,H+,Na+,ischemia,reperfusion,Na+,Ca2+,Increased Na+-Ca2+ exchange,Increased permeability of cellular membra

9、ne,Ca2+ reperfusion,Activation of Phospholipase （磷脂酶活化）,Oxygen freeradicals （氧自由基）,Cell membrane injury,Mitochondrial dysfunction （线粒体结构破坏）,2. 生物膜损伤 （1）细胞膜损伤 钙内流膜屏障作用Ca2+激活磷脂酶，使膜磷脂分解FR使细胞膜脂质过氧化 （2）线粒体受损 ATP （3）肌浆网膜受损 摄取钙,通透性增加,钙超载引起组织细胞损伤的机制 1. 线粒体功能障碍胞浆Ca2+ 线粒体摄钙早期：代偿晚期：磷酸钙形成 ATP消耗、生成 2.激活膜磷脂酶分解膜磷脂

10、 细胞膜和细胞器膜的损伤 3.再灌注性心律失常一过性内向离子流,迟后除极,4.促进氧自由基生成激活XO 5.使肌原纤维过度收缩(1)胞浆内高Ca2+(2)再灌注期消除了H+对心肌收缩的抑制作用,白细胞的作用,1、缺血再灌注时白细胞激活 2、中性粒细胞介导的再灌注损伤1、微血管损伤（1）微血管内血液流变学改变（2）微血管口径的改变（3）微血管通透性增高 2、细胞损伤,（一）缺血-再灌注时白细胞激活白细胞激活表现为: 释放多种细胞粘附分子粘附分子（adhesion molecule）是指由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称，如整合素、选择素、细胞间粘附分子

11、、血管细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等。在维持细胞结构完整和细胞信号转导中起重要作用。,细胞粘附分子 （cell adhesion molecules，CAMs）,1、选择素 ：L-、P-、E-selectin 2、整合素：CD11a、CD11b、CD18 3、免疫球蛋白家族：ICAM-1、VCAM-1、PECAM-1,白细胞组织浸润的机制,趋化（PAF、LTC）,粘附,初始粘附 牢固粘附,定位 释放,组织,NO丢失,CAMs 上调,白细胞的作用,1、缺血再灌注时白细胞激活 2、中性粒细胞介导的再灌注损伤1、微血管损伤（1）微血管内血液流变学改变（2）微血管口径的改变（3）微血管通透性增

12、高 2、细胞损伤,第三节 机体的功能及代谢变化,一、 心肌缺血-再灌注损伤的变化 （一）心功能变化 1.再灌注性心律失常特点： 室性心律失常为主 电生理改变:静息电位 兴奋性、传导性 ECG改变：缺血心肌对应部位ST段抬高，R波振幅再灌使R波振幅迅速，ST段高度恢复原水平，Q波出现 心律失常,影响因素：缺血时间缺血心肌的数量缺血的程度再灌注血流速度及电解质紊乱情况 发生机制： 1. 钙超载 延迟后除极,引起多种心律失常 2. 缺血心肌与正常心肌之间传导性和不应期差 异，易形成兴奋折返 3. -R对CA反应性、自律性、室颤阈KATP激活，心肌电解质紊乱,2. 心肌舒缩功能：CO，LVEDPdp/

13、dtmax心肌顿抑myocardial stunning ，又称迟呆心肌指心肌短时间缺血后恢复再灌一段时间内心肌出现的可逆性收缩功能降低的现象。自由基的作用和钙超载是心肌顿抑的主要机制MIR除心功能低下外，还可发生微血管迟呆（microvascular stnning),（二） 心肌代谢变化：ATP及CP减少,核苷酸类物质下降. （三）心肌超微结构变化肌纤维孪缩,严重时有收缩带形成,肌丝断裂,溶解;线粒体损伤(空泡形成,嵴肿胀,断裂,溶解等.) 二、 脑缺血-再灌注损伤的变化（一）能量代谢障碍 ATP CP G 糖原乳酸cAMP cGMP,磷脂酶激活,游离脂肪酸增加., 氨基酸代谢有明显变化：

14、兴奋性 抑制性（二）脑结构变化脑水肿,脑细胞坏死.,脂质过氧化,防治原则,1.控制再灌注条件 低压、低流、低温等 2.改善缺血组织的代谢 3.清除自由基 4.减轻钙超载 5.其他,清除自由基,一、低分子清除剂 1.存在于细胞脂质部分的清除剂：VitA、VitE 2.存在于细胞内外水相中和的清除剂：还原型谷胱甘肽（GSH）和NADPH 二、酶性清除剂 1.CAT 2.SOD,3 氧自由基的清除（1）低分子清除剂,胞浆：谷胱甘肽过氧化物酶,细胞内外水相： 半胱氨酸、Vit C、谷胱甘肽,细胞脂质： Vit E、 Vit A,（2）酶性清除剂,过氧化氢酶(CAT),过氧化物酶（H2O2）,超氧化物歧化酶,MnSOD,CuZnSOD,复习思考题 名词解释： 缺血-再灌注损伤、钙反常 、Oxygen paradox pH反常 、Free radical、活性氧、粘附分子 心肌顿抑、钙超载、no-reflow phenomenon 问答题: 缺血再灌注时氧自由基生成增多的机制是什么？ 简述自由基的损伤作用。 论述缺血-再灌注损伤细胞内Ca2+超载的机制？ 灌注损伤时氧自由基的增多与钙超载的关系如何？,