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1、第八章 细胞信号转导,生命与非生命物质最显著的区别在于生命是一个完整的自然的信息处理系统。 一方面生物信息系统的存在使有机体得以适应其内外部环境的变化，维持个体的生存；另一方面核酸和蛋白质信息在不同世代间传递维持了种族的延续。 生命现象是信息在同一或不同时空传递的现象，生命的进化实质上就是信息系统的进化。,FUNCTIONS OF CELL COMMUNICATION,Gene transcription Cell proliferation Cell survival Cell death Cell differentiation Cell function Cell motility Im
2、mune responses,第一节 概述,一、细胞通讯,定义：细胞通讯是指细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。,（一）细胞通讯的方式,细胞以三种方式进行通讯-细胞间隙连接-膜表面分子接触通讯-化学通讯（分泌化学信号）,两个相邻的细胞以连接子（connexon）相联系。连接子中央为直径1.5nm的亲水性孔道。允许小分子物质如Ca2+、cAMP通过，有助于相邻同型细胞对外界信号的协同反应，如可兴奋细胞的电耦联现象（电紧张突触。,1. 细胞间隙连接,2. 膜表面分子接触通讯,即细胞识别（cell recognition）。如：精子和卵子之间的识别，T与B淋巴细胞间的识别。,细
3、胞分泌一些化学物质（如激素）至细胞外，作为信号分子作用于靶细胞，调节其功能，可分为4类。,3. 化学通讯,内分泌：内分泌激素随血液循环输至全身，作用于靶细胞。 旁分泌：信号分子通过扩散作用于邻近的细胞。各类细胞因子(如表皮生长因子)；气体信号分子（如：NO）。 自分泌：信号发放细胞和靶细胞为同类或同一细胞，常见于癌变细胞。 突触信号发放：神经递质经突触作用于特定的靶细胞。,特点：低浓度10-8 10-12M ，全身性，长时效。,化学通讯的作用方式,内分泌,旁分泌,自分泌,细胞识别（cell recognition）：细胞之间通过细胞表面的信息分子相互作用，引起细胞反应的现象。 信号转导（sig
4、nal transduction）：指外界信号（如光、电、化学分子）作用于细胞表面受体，引起胞内信使的浓度变化，进而导致细胞应答反应的一系列过程。,（二）细胞识别与信号通路,1、细胞信号分子,（三）细胞的信号分子与受体,种类：短肽、蛋白质、气体分子（NO、CO）、氨基酸、核苷酸、脂类、胆固醇衍生物。,迄今在体内发现的第一个信号分子，能进入细胞直接激活效应酶，参与生理或病例过程。,脂溶性信号分子：可直接穿膜进入靶细胞，与胞内受体结合形成激素-受体复合物，调节基因表达。 水溶性信号分子：不能穿过靶细胞膜，只能经膜上的信号转换机制实现信号传递，所以这类信号分子又称为第一信使（primary mess
5、enger）。,根据信号分子的溶解性：,如甾类激素 和甲状腺素,如神经递质,第一信使:神经递质、激素等 第二信使（secondary messenger）：主要有cAMP、cGMP、IP3 、DG、Ca2+ 。 * 第二信使的作用：信号转换、信号放大、分子开关。,2、受体（receptor）：,受体是能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子物质，多为糖蛋白，至少包括两个功能区域：配体结合区域和产生效应的区域。 受体的特征：特异性；饱和性；高度的亲和力。,分为：,细胞内受体（intracellular receptor） 细胞表面受体（cell surface receptor）,细胞对
6、信号的反应不仅取决于其受体的特异性，而且与细胞的固有特征有关。 相同的信号可产生不同的效应:如Ach可引起骨骼肌收缩、降低心肌收缩频率，引起唾腺细胞分泌。 有时不同信号产生相同的效应，如肾上腺素、胰高血糖素，都能促进肝糖原降解而升高血糖。,第二节 通过细胞内受体介导的信号传递,一、细胞内核受体及其对基因表达的调节,细胞内受体超家族的本质是依赖于激素激活的基因调控蛋白。 这类受体一般都含有三个功能结构域： 例：类固醇激素、维D、视黄酸和甲状腺素的受体。,二、NO作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合,L-精氨酸,NO合酶,NO + L-瓜氨酸,血管内皮细胞和神经元是NO的生产细胞（相应的效应：血
7、管平滑肌舒张和大脑的长时程增强）。 NO：自由基性质的气体，具有脂溶性，可快速扩散透过细胞质膜，到达临近靶细胞发挥作用。,硝酸甘油可用于治疗心绞痛,第三节 G蛋白耦联受体介导的信号转导,* 膜表面受体主要有三类： 离子通道型受体（ion-channel-linked receptor）； G蛋白耦联型受体（G-protein-linked receptor）； 酶耦联的受体（enzyme-linked receptor）。 * 第一类存在于可兴奋细胞。后两类存在于大多数细胞，在信号转导的早期表现为激酶级联（kinase cascade）事件，即为一系列蛋白质的逐级磷酸化，籍此使信号逐级传送和放
8、大。,G蛋白：即trimeric GTP-binding regulatory protein。 组成：三个亚基，和亚基属于脂锚定蛋白。 作用：分子开关，亚基结合GDP处于关闭状态，结合GTP处于开启状态。亚基具有GTP酶活性，能催化所结合的ATP水解，恢复无活性的三聚体状态，其GTP酶的活性能被GAP增强。,一、G蛋白耦联受体的结构域激活,G蛋白-GTP结合调节蛋白(GTP-binding regulatory protein) G蛋白的无活性状态：G蛋白-GDP G蛋白的活性状态：G蛋白-GTP,G蛋白耦联型受体：7次跨膜蛋白，胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G蛋白耦联，调节相关酶活性
9、，在细胞内产生第二信使。 类型：多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体；味觉、视觉和嗅觉感受器。 相关信号途径：cAMP途径、磷脂酰肌醇途径。,GTP-binding regulatory protein,二、G蛋白耦联受体介导的信号通路,1、cAMP为第二信使的信号通路首要效应酶为腺苷酸环化酶，通过该酶活性的变化调节靶细胞内第二信使cAMP的水平，进而影响信号通路的下游事件。,通过调节cAMP的浓度，将细胞外信号转变为细胞内信号。 主要组分：5个激活型受体（Rs）或抑制型受体（Ri）；活化型调节蛋白（Gs）或抑制型调节蛋白（Gi）；（与GDP结合）腺苷酸环化酶：,腺苷酸环化酶：跨膜12次。在
10、Mg2+或Mn2+的存在下，催化 ATP 生成cAMP。,Adenylate cyclase,蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）：由两个催化亚基和两个调节亚基组成。cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶A的活性。,Degredation of cAMP,环腺苷酸磷酸二酯酶 （cAMP phosphodiesterase, PDE）：降解cAMP生成5-AMP，起终止信号的作用。,激素G-蛋白偶联受体G-蛋白腺苷酸环化酶cAMP cAMP依赖的蛋白激酶A基因调控蛋白基因转录,（二）磷脂酰肌醇双信使信号通路,胞外信号分子+细胞表面G蛋白偶
11、联受体结合，激活质膜上的磷脂酶C(PLC)， PIP2 IP3+ DAG,IP3动员细胞内源Ca2+到细胞溶质。,蛋白激酶C,底物蛋白磷酸化,活化Na+/H+交换引起细胞内PH升高,PIP2,DG,IP3,效应酶 蛋白激酶C,1、离子通道耦联受体介导离子通道的调控,* 受体本身为离子通道，即配体门通道（ligand-gated channel）。主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为神经递质。 * 分为：阳离子通道: 如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；阴离子通道: 如甘氨酸和氨基丁酸的受体。,（三）G蛋白耦联受体介导的离子通道的调控,Chemical synapse,Acetylch
12、oline receptor,2、其它G蛋白偶联型受体,化学感受器中的G蛋白气味分子与受体结合，激活腺苷酸环化酶，产生cAMP，开启cAMP门控阳离子通道，引起钠离子内流，膜去极化，产生神经冲动，形成嗅觉或味觉,视觉感受器中的G蛋白,黑暗时视杆细胞中cGMP浓度较高，cGMP门控钠通道开放，钠内流，膜去极化，突触持续向次级神经元释放递质。 有光时视紫红质作用于G蛋白，激活磷酸二酯酶，cGMP浓度下降，形成光感受。,cGMP in Photoreception,视紫红质为7次跨膜蛋白，由视蛋白和视黄醛组成。其信号途径为： 光信号Rh激活Gt活化cGMP磷酸二酯酶激活胞内cGMP减少Na+离子通道
13、关闭离子浓度下降膜超极化神经递质释放减少视觉反应。,第四节 酶联受体介导的信号转导,本身具有激酶活性；或者可以连接非受体酪氨酸激酶。 类别： 受体酪氨酸激酶 受体丝氨酸/苏氨酸激酶 受体酪氨酸磷脂酶 酪氨酸激酶连接的受体 受体鸟苷酸环化酶 组氨酸激酶连接的受体（与细菌的趋化性有关）,酶耦联型受体,特点： 单次跨膜蛋白； 接受配体后发生二聚化和自磷酸化，启动下游信号转导。,受体酪氨酸激酶,二聚化,二聚化,自磷酸化,启动下游信号,受体酪氨酸激酶,酪氨酸激酶胞质酪氨酸激酶：如Src、JAK；核内酪氨酸激酶 ：如：Abl、Wee；受体酪氨酸激酶：如EGF受体。相关信号途径：RAS途径、PI3K途径、磷
14、脂酰肌醇途径。,Receptor tyrosine kinases,Receptor tyrosine kinases,信号分子间的识别结构域SH2结构域：介导信号分子与含磷酸酪氨酸的蛋白结合。SH3结构域：介导信号分子与富含脯氨酸的蛋白结合。PH结构域：与PIP2、PIP3、IP3等结合。,MEK Homo sapiens MAP kinase kinase,RPTK-Ras Pathway,配体RPTKadaptor GEFRas Raf（MAPKKK） MAPKK MAPK细胞核 转录因子 基因表达。,Converge on Ras,PI3K PATHWAY,PDK is phospho
15、inositol dependent kinase Akt is PKB, influence cell survival,受体丝氨酸/苏氨酸激酶,配体是转化生长因子-s家族成员，包括TGF-1-5。 依细胞类型不同，可抑制细胞增殖、刺激胞外基质合成、刺激骨骼的形成、通过趋化性吸引细胞、作为胚胎发育过程中的诱导信号等。 信号通路：受体一旦与配体结合而活化受体的激酶活性，能在细胞质内直接磷酸化并激活特殊类型的转录因子，进入核内调节基因表达。,受体酪氨酸磷酯酶,使特异的胞内信号蛋白去磷酸化。与RTK相反。 控制磷酸酪氨酸残基的寿命，使静止细胞具有较低的磷酸酪氨酸残基水平。 与酪氨酸激酶协同工作，如
16、参与细胞周期调控。,受体鸟苷酸环化酶,位于肾和血管平滑肌细胞，配体为ANP或BNP。 血压升高时，心房肌细胞分泌ANP，促进肾细胞排水、排钠，血管平滑肌松弛，血压下降。 信号途径为： 配体受体鸟苷酸环化酶cGMP依赖cGMP的蛋白激酶G（PKG）靶蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化而活化。,细胞因子受体超家族,包括各类细胞因子（如干扰素）的受体，在造血细胞和免疫细胞通讯上起作用。受体本身不具有酶活性，但可连接胞内酪氨酸蛋白激酶（如JAK），信号途径为JAKSTAT或RAS途径。,JAK属非受体酪氨酸激酶，底物为STAT，即信号转导子和转录激活子。 配体受体二聚化JAK STAT 基因表达。,JAK/STAT Pathway,第五节 信号的整合与控制,具有收敛（convergence）或发散（divergence）的特点 细胞的信号传导既具有专一性又有作用机制的相似性 信号的放大作用和信号所启动的作用的终止并存 细胞以不同的方式产生对信号的适应(失敏与减量调节),
