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1、第九章 化学治疗药 Chemotherapeutic Agents,化学治疗药分类,喹诺酮类抗菌药 抗结核病药 磺胺类抗菌药 抗真菌药物 抗病毒药 抗寄生虫病药物,第一节 喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial Agents,喹诺酮类药物按化学结构分类 萘啶酸类(Naphthyridinic acids) 噌啉羧酸类(Cinnolinic acids) 吡啶并嘧啶羧酸(Pyridopyrimidinic acid) 喹啉羧酸类(Quinolinic acids),萘啶酸类,噌啉羧酸类,吡啶并嘧啶羧酸,喹啉羧酸类,一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述,第一代喹诺酮抗菌药物的药效
2、学特征 抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。其活性中等，体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产生耐药性。,Chloroquine Nalidixic acid Piromidic acid,第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征 抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。 化学结构特征为在分子中的7位引入哌嗪基团,Pipemidic Acid,Cinoxacin,第三代喹诺酮抗菌药的药效学特征 具有抗革兰氏阳性与阴性菌药物的活性，对支原体、衣原体、
3、军团菌及分枝菌有作用。化学结构特征为在分子中的6位引入氟原子。1位、5位、8位上的取代基改变及7位哌嗪基被其电子等排体替代,左氧氟沙星Levofloxacin 洛美沙星Lomefloxacin 依诺沙星Enoxacin 托氟沙星Tosufloxacin 帕珠沙星Pazufloxacin 加替沙星Gatifloxacin 培氟沙星Pefloxacin 替马沙星Temafloxacin,芦氟沙星Rufloxacin 氟罗沙星Fleroxacin 司氟沙星Sparfloxacin 那氟沙星Nadifloxacin 格帕沙星Grepafloxacin 曲伐沙星Trovafloxacin 莫西沙星Mox
4、ifloxacin 巴洛沙星Balofloxacin 吉米沙星Gemifloxacin,二、作用机理,喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌DNA回旋酶( Gyrase)和拓扑异构酶IV（Topoisomerase IV）起到抗菌作用。通过抑制细菌DNA回旋酶(Gyrase)抑制DNA的合成（图19-2），DNA螺旋酶特异性催化改变DNA拓扑学反应，DNA回旋酶创建负超螺旋，这有助于在复制过程中稳定DNA的分离、防止过量和非模版的双连卷曲。细菌DNA 回旋酶由四个亚A亚基，即两个A和两个B聚体组成，A亚基由基因gyrA 控制，B亚基由基因gyrB 控制,DNA回旋酶包裹着A2B2亚基DNA，DNA回旋霉与
5、细菌的环状DNA结合，DNA回旋酶的A亚基使DNA链的后链断裂形成缺口，产生正超螺旋的DNA，随后在B亚基的介导下使ATP水解，前链移至缺口之后，最终在A亚基参与下使断链再连接并形成负超螺旋，喹诺酮类抗菌药以氢键和DNA回旋酶-DNA复合物结合，使DNA回旋酶活性丧失，细菌DNA超螺旋合成受阻，造成染色体复制和基因转录中断,近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异构酶IV。 DNA回旋酶和拓扑异构酶 IV两者都属于相同类的DNA酶，被称为拓扑异构酶。拓扑异构酶IV也由四个亚基组成，即两个parC和个parE。喹诺酮类抗菌药以DNA回旋酶和拓扑异构酶IV为靶点，通过与上述两酶形成稳定的复合物，
6、抑制细菌细胞的生长和分裂,三、构效关系,1. 吡啶酮酸的A 环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中3位COOH和4位C=O与DAN螺旋酶和拓扑异构酶结合，为抗菌活性不可缺少的部分。3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团替代以及4位酮羰基被硫酮基、亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。,三、构效关系,2. B环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧环(X=N,Y=N)等。 3. 1位N上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基中，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；若为脂环烃取代时，在环丙基、环
7、丁基、环戊基、环己基、1(或2)-甲基环丙基中，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。,三、构效关系,1位N上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时，其抗菌活性与乙基相似，其中2，4-二氟苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。 4. 2位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可能源于2位取代基的空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体的结合时，对1位和3位取代基立体构象的要求所致。,三、构效关系,5. 5位取代基中，以氨基的抗菌作用最 佳。其他基团取代时，活性减少。5位取代 基的存在，从空间张力的角度可干扰4位羰 基与靶位的结合，取代基体积越大这种扰 越作用越强。所以抗菌活性减
8、弱。但从电 性效应的角度考虑，向其母核共轭键提 供电子的取代基，均使4位羰基氧原子上的 电荷密度有不同程度的提高，从而增加与 靶位的结合力，使其抗菌活性增加，因此5 位取代基对活性的影响为电性和立体因素 的综合表现。,三、构效关系,6. 6位不同的取代基对活性的贡献大小顺序 为FClCNNH2H，6位引入氟原子较 6位为H的类似物的抗菌活性大30倍，这归 因于6位氟代化物是药物与细菌DNA回螺旋 酶的亲和力增加217倍，对细菌细胞壁的 穿透性增加170倍。 7. 7位引入各种取代基均可明显增加抗菌活 性，特别为五元或六元杂环取代时，抗菌活 性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪 等取代基进一步
9、加强与细菌DNA回螺旋酶 的结合能力。但也增加对GABA受体的亲和 力，因而产生中枢的副作用。,三、构效关系,8. 8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取 代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，取 代或与1位单原子以氧烷基成为含氧杂环， 可使活性增加但光毒性也增加，若为甲基、 甲氧基取代和乙基取代，光毒性减少。若1 位与8位间成环，产生的光学异构体的活性 有明显的差异。,1. 保持对革兰阴性菌的高度活性,2. 改善对革兰阳性菌的活性,3. 增加抗厌氧菌的活性,4喹诺酮类药物通常的毒性, 喹诺酮类药物结构中3，4位分别为羧基和酮碳基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成整合物，不仅降低了药物的抗菌活性
10、，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。光毒性。；药物相互反应(与P450)。另有少数药物还有中枢渗透性增加毒性(与CABA受体结合)、胃肠道反应和心脏毒性。这些毒性都与其化学结构相关。,5. 药物代谢动力学与化学结构的关系,环丙沙星 Ciprofloxacin,化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌 嗪基)-3-喹啉羧酸（ 1-cyclopropyl-6-fluoro-1 ，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quin olinecarboxylic acid ）。 别名：环丙氟哌酸。,C
11、iprofloxacin的合成,左氟沙星 levofloxacin,化学名： (S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基 -l- 哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并1,2,3-de1,4苯并噁嗪-6-羧酸 (S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido1,2,3-de-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid)。,levofloxacin的抗菌作用大于其右旋异构体8128倍，这归因于它们对DNA螺旋酶的活性不同。levofloxacin较Ofloxacin相比的优点为：(1)活性是Ofloxacin的2倍。(2)水溶性好，水溶性是Ofloxacin的8倍，更易制成注射剂。(3)毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者,levofloxacin的合成,
