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1、实验研究的基本要素,桂立辉 新乡医学院公共卫生学系,Elements of Experimental Study,References,卫生学（第六版）仲来福主编 人民卫生出版社 医学科研方法学贺石林 李元建主编 人民军医出版社 科研设计方法与科研论文写作殷国荣主编 科学技术出版社 医学统计学基础与典型错误辨析胡良平 李子建主编 军事科学科学出版社,医学科研设计,研究设计包括专业设计和统计设计两部分。专业设计主要是选题，建立假说、确定研究对象和技术 方法等。统计设计则是围绕专业设计，确定统计设计类型、样本大小、 分组方法、统计分析指标及统计分析方法等，以确保资料的可靠 性，保证统计分析的准确性
2、。良好的设计是顺利进行实验和统计的先决条件，是使实验研究取得 预期结果的重要保证。,专业设计：选题、查阅文献、假说、预试验 统计设计：对象、分组、数量、指标、分析方法 设计好： （1）既省又可靠（2）可估计误差（3）获取多方面知识 设计不好：（1）杂乱无章，虽多犹无（2）只能罗列现象，无规律可言,医学科研设计,是否主动施加干预?,1. 实验研究(干预):受试对象：人临床试验（clinical trial）动物动物实验（ animal experiment ） 临床试验：治疗临床疗效实验预防社区干预实验（community intervention trial） 2. 调查研究(无干预):被动地
3、观察、如实记录联系： 调查研究可为实验研究提供线索，而实验研究还需要通过调查研究加以证实。,医学研究分类（按研究方法）,实验研究 观察研究 调查研究 资料分析性研究 经验体会性研究,实验研究的分类,动物实验 animal experimental 临床实验 clinical trial 社区干预实验 community intervention trial (quasi-experiment),持续的时间一般不长，多在一年以内。,通常局限在患病人群中，持续时间可以较长，目的是了解某种治疗措施的疗效。,往往在某个地区的所有人群中进行，持续时间一般较长，目的是通过干扰某些危险因素或施加某些保护性措
4、施，了解它们在人群中产生的预防效果。,实验研究的基本要素 Elements of experimental study,如用某种传统西药或中成药治疗缺铁性贫血病人，观察比较两组病人血红蛋白的上升趋势，该研究中所用的两种药物称为处理因素，缺铁性贫血病人称为受试对象，血红蛋白称为实验效应。如何正确选择三大要素是科研中专业设计的关键问题。,对象选择,实验设计 三要素,处理因素 (study factor, treatment) 受试对象 (study subjects) 实验效应 (experimental effect),受试对象,实验效应,处理因素,处理因素是根据不同的研究目的而给予研究对象施加
5、的各种处理内容，以观察该对象所产生的效应。 确定处理因素须注意的问题：把握实验研究中的主要因素，明确处理因素的性质、数量和水平。区分处理因素和非处理因素。处理因素必须标准化。,研究因素,1. 处理因素 (study factor, treatment),(1)生物因素：细菌、病毒、寄生虫等； (2)物理因素：温度、紫外线、手术术式(某些术式与预后的关系)等； (3)化学因素：药物疗效、毒物、营养物等； (4)研究对象本身具有的特性：性别、年龄、心理、遗传、不良行为等。,研究因素,处理因素通常分为单因素和多因素。单因素研究是每次临床研究只观察一个研究因素的效应，包括：单因素一个水平和单因素多个水
6、平。单因素一个水平的优点是目的明确、单一，相对来说容易操作、执行，其研究条件容易控制。缺点是能说明的问题少，研究的效率低。如果有多种因素有待探讨，则研究速度缓慢，浪费了对照组。单因素多个水平研究时，研究因素虽然单一，但一个因素有不同水平或称不同等级。,研究因素,2.受试对象 (study subjects),受试对象是指研究人员施加处理的对象，可以是人或动物，也可以是指其他的材料等。 受试对象的选择在医学实验中十分重要，它对实验结果有着极为重要的影响。,在医学科研中，作为受试对象的前提是所选对象必须同时满足两个基本条件： 必须对处理因素敏感； 反应必须稳定。,对象选择,2.受试对象 (stud
7、y subjects),试验对象的选择 如何选择试验对象在设计阶段就应加以规定，而不是在试验过程中随意选择。 试验对象必须对病人总体有较好的代表性，即能够反映不同病情、不同性别和年龄等各种特征的病人的情况。抽样要遵循随机化原则。 疾病的诊断应按照严格、统一的标准进行，以防止假阳性病人混入。 对是否采用危重病人、年龄过大的病人和孕妇等作研究对象应持慎重的态度。,对象选择,如何选择试验对象在设计阶段就应加以规定，而不是在试验过程中随意选择。试验对象必须对病人总体有较好的代表性，即能够反映不同病情、不同性别和年龄等各种特征的病人的情况。抽样要遵循随机化原则。疾病的诊断应按照严格、统一的标准进行，以防
8、止假阳性病人混入。对是否采用危重病人、年龄过大的病人和孕妇等作研究对象应持慎重的态度。,对象选择,2.受试对象 (study subjects),(1)入选的研究对象应能从科研中受益，尽可能获得最大效应。 (2)在考虑入选研究对象的代表性的同时还要考虑研究对象的均衡性问题。 (3)入选研究对象的病情在设计时应予以考虑。 (4)是否以志愿者为研究对象应引起重视。 (5)研究对象的依从性好。,选择研究对象时应注意的问题,医学实验动物管理实施细则 （1998年1月25日卫生部令第55号发布） 第一章 总 则 第六条 根据卫生部医学实验动物质量标准，医学实验动物和实验动物设施分为四级：一级为普通级；二
9、级为清洁级；三级为无特定病原体（SPF）级；四级为无菌级（包括悉生动物）。 第三章 医学动物实验的应用 第十二条 医学实验与研究应当根据不同目的，选用相应合格的医学实验动物，并在合格的相应级别动物实验环境设施内进行。普通实验动物（一级）只能用于教学实验和某些科研工作的预实验。卫生部级课题及研究生毕业论文等科研实验必须应用二级以上的实验动物。,1.标准化原则 2.相似性原则 3.差异性原则 4.相容或相匹配原则 5.规格化原则,实验动物的选择,必须选用实验动物。实验动物是指经过人工饲育，对其携带的微生物、寄生虫实行控制，遗传背景明确或者来源清楚者，用于科学研究、教学、生产、鉴定及其他科学实验的动
10、物。,（1）标准化原则,第一层次 是选择在整体上与人类相近似的动物。 第二层次 是根据不同种属实验动物的生物学特性，针对不同的实验目的选择实验动物，这些实验动物虽然从整体上与人类并不十分相拟，但某些方面却与人类非常近似。突变系SHR大鼠，其自发性高血压的变化与人类相似，并伴有高血压性心血管病变，如脑血栓、梗塞、出血、肾动脉硬化等症状，是研究高血压病的最佳动物；鸡、鸽的脂质代谢与人类相似，故可用鸡、鸽研究高脂血症。,对象选择,（2）相似性原则,差异性原则 是指利用不同种系实验动物机体存在的特殊构造或某些特殊反应选择解剖、生理特点符合实验目的和要求的动物。,对象选择,（3）差异性原则,大鼠 垂体肾
11、上腺系统功能发达，应激反应灵敏，且各种内分泌腺体易于摘除，适于做应激反应和内分泌实验研究。又大鼠的踝关节对炎症十分敏感，多采用大鼠佐剂性关节炎模型，但大鼠无胆囊，不能用来做胆囊功能研究的实验。兔 对体温变化十分敏感，易产生发热反应，且反应典型、恒定，适于发热、解热和检查致热源的研究。,对象选择,豚鼠易于致敏，适于作过敏性实验研究。同时由于其体内不能合成维生素，必须从食物中摄取，故作维生素缺乏症的研究非常适合。 兔和猫属典型的刺激性排卵动物，只有经过交配刺激才能排卵，因此兔和猫是避孕药研究的常用动物。,指在设计动物实验时，所选用的动物质量等级要与实验设计、实验条件、实验者技术与方法、试剂纯度等相
12、匹配。但要避免应用高精仪器、先进的技术方法、高纯度的试剂与低质量、非标准化、反应性能低的动物相匹配。更应避免利用低性能的测试手段，非标准化的实验设施与高质量、高反应性能的动物相匹配，例如花费大量资金购买的无菌动物或SPF动物饲养而在普通环境中进行实验，这无疑是一种浪费。,对象选择,（4）相容或相匹配原则,规格化原则是指选择与实验要求一致的动物规格。由于动物之间有一定的个体差异，除了注意动物的种属外，还应注意品系、等级、年龄、体重、性别、生理及健康状况等，只有这样才能最大程度地保证实验结果的可靠性和重复性。,对象选择,（5）规格化原则,近交系动物 突变系动物 杂种F1代动物 封闭群动物,动物品系
13、,品系是指按照遗传学控制的标准将实验动物进行分类。,一般情况下，近交系动物、突变系动物、杂种1 代动物的生物反应稳定性和实验重复性都较封闭群好。 近交系动物（ inbred strain animal ）采用兄妹交配(BS)或亲子交配(PO)连续繁殖20代以上而培育成的品系。多选择小鼠和大鼠等啮齿类动物进行培育。具有基因的高度纯合性、同源性，因而表现出反应的高度均一性。在涉及组织细胞或肿瘤移植的实验中，对个体的间组织相容性有较高的要求，交系动物成为不可缺少的实验动物。,动物品系,突变系动物 是指正常染色体的基因发生了突变，这种遗传变异造成后代的某个性状或生物反应与亲本不同，具有某种特殊性状表型
14、的各种遗传缺陷的品系。在研究人类的一些代谢病、分子病和肿瘤等时，突变系动物往往有其独特的使用价值。通过自然突变和人工定向突变，已培育出很多的突变系动物，如目前国际上已发现的小鼠突变基因有648个，培育的突变系小鼠有350多个品系，大鼠有50多个品系。特别象无毛、无胸腺裸鼠已成为生物医学研究领域中令人注目的“宠儿”，并被广泛地应用于肿瘤等研究。,动物品系,裸鼠,封闭群动物 （closed colony animal）即一个种群动物位于固定地点，5年以上不从外部引进任何新种,仅在群内随机交配繁殖。由于具有一定的遗传差异，对各种刺激反应的均一性不如近交系动物，但这类似于人体，群体遗传异质性的遗传组成
15、。目前常用者有昆明系小鼠、Wistar大鼠、青紫蓝兔等，多应用于人类遗传研究、药物筛选、毒物试验等方面。,动物品系,3.实验效应 (experimental effect),指标的选择：客观性强灵敏度高精确性好特异性好指标的观察：盲法（blind method）,实验效应是指受试对象接受处理因素后所出现的实验结果，通常由各项指标来反映。,所选择的疗效指标应能够比较全面地、客观地反映治疗效果。一项研究中可以同时观察多种指标，并且应有反映不良反应发生情况的指标。常用的计数指标如：病死率、治愈率、有效率、复发率、并发症发生率等。也可选用计量指标，如：体检时测量的血压、身高、体重等，实验室检查的数据，某种症状或体征出现的次数或程度等。,疗效指标选择,疗效指标的确定,Thanks,
