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1、,双膦酸盐用于肿瘤骨转移的风险与评估,唐亚娟,主要内容,晚期恶性肿瘤骨转移,全球5年骨转移 骨转移中位生存期人数 (千人) 发生率(%) (月)骨髓瘤 144 70-95 6-54肾癌 480 20-25 12黑色素瘤 533 14-45 6膀胱癌 1000 40 6-9甲状腺癌 475 60 48肺癌 1394 30-40 6-7乳腺癌 3860 65-75 19-25前列腺癌 1555 65-75 12-53,1。Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-176. 2. Zekri J et al. Int J Oncol. 2001;19:379
2、-382.,1. 引言,肿瘤导致的溶骨性破坏,肿瘤导致的溶骨：骨小梁的破坏,1. 引言,骨转移的主要治疗手段,传统治疗 放疗/放射性核素治疗( 止痛及重要部位控制 ) 内分泌治疗( 乳癌/前列腺癌主要治疗方法之一 ) 化疗( 主要方法之一 ) 矫形手术( 治疗重要病灶 ) 镇痛药物( 三阶梯止痛，对症 ) 单抗、生物治疗 双膦酸盐抗骨破坏治疗,1. 引言,国家食品药品监督管理局通告了双膦酸盐安全性的警示,1. 引言,双膦酸盐类药物安全性被高度关注,1. 引言,2. 双膦酸盐的不良反应文献回顾,M. Aapro, et al. Guidance on the use of bisphosphon
3、ates in solid tumours: recommendations of an international expert panel. Annals of Oncology 19: 420-432, 2008,静脉用双膦酸盐的不良反应,低钙血症：可以通过补充维生素D和钙获得有效的预防 一过性急性期反应：能够通过解热镇痛药物预防和治疗 颌骨坏死（ONJ） 肾脏安全性（血肌酐升高）,2. 双膦酸盐的不良反应文献回顾,2.1一过性急性期反应（流感样症状）,所有的含氮双膦酸盐都有可能出现的急性症状 一般发生于首次注射后3天内轻到中度感冒样症状： 发热和肌肉疼痛， 通常出现在第一次静脉输注含N
4、-双膦酸盐后 在第二次使用后的发生率降低。 在开始用药后的第24-48小时达到高峰，3天后逐渐开始缓解 。 无超过3/4级以上的严重毒性反应 自限性，在后续的治疗中症状会显著减轻 预防和治疗：预防性或者治疗性使用镇痛药缓解（推荐扑热息痛，或布洛芬 ） 没有必要停止双膦酸盐的使用,Adami S, et al. Calcif Tissue Int 1987; 41: 326331.,2. 双膦酸盐的不良反应文献回顾,唑来膦酸盐造成的颌骨坏死,2.2 下颌骨坏死,2.2 颌骨坏死（ONJ）,在一般人群中: 不明 在未接受双膦酸盐的癌症人群中: 不明 骨坏死 (不局限于颌骨) 在癌症人群的发病人数是
5、一般人群的4倍 接受双膦酸盐的癌症人群中: 尚无前瞻性临床试验数据，目前所接到的报告均为自发性报告或临床回顾性数据，缺乏对照，可能具有片面性,2. 双膦酸盐的不良反应文献回顾,Ruggiero 2006 Oral Surg/p.433/col.1/para.1/L1-8,原发疾病不同ONJ的发病率不同,不同作者发表的368例持续使用双膦酸盐类药物治疗的分回顾析结果,Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2008 May1;13(5):E318-24.,多发性骨髓瘤 46.5% 转移性乳腺癌 38.8% 转移性前列腺癌 6.2% 骨质疏松症 4.1% 其他转移性疾病 3.
6、5% 变形性骨炎 0.8%,）,2.3 下颌骨坏死,双膦酸盐发生颌骨坏死的报告,在不同研究报告的127例已经发生下颌骨坏死事件的分析中，不同双膦酸盐的发生率不同。 帕米膦酸钠：42.5% 帕米膦酸钠联合唑来膦酸：24.4% 唑来膦酸：22.8% 阿伦膦酸钠：7.1% 阿伦膦酸钠联合唑来膦酸：1.6% 利塞膦酸：0.8% 伊班膦酸钠：0.8%Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2006;11:E456-61,2.3 下颌骨坏死,肿瘤骨转移双膦酸盐治疗患者的ONJ发生率(未采取预防措施),1. Hoff AO, et al. JBMR. 2008;23(6):826-36.
7、 2. Durie et al. NJEM. 2005;353(1);99 3. Pozzie et al. Leukemia 56-64,4. Badros et al. JCO. 2006;24(6);945-52 5. Tosi et al. Blood. 2006;108(12);3951-2 6. Dimopoulos et al. Hematologica. 2006;91(7);968-71,2.2 颌骨坏死（ONJ）,唑来膦酸临床实验的回顾性分析结果显示ONJ发生率为0.1%,收集完成的临床研究和正在进行的临床研究数据 数据截止到2005年9月30日 根据ONJ临床诊断标准回顾
8、性筛查病例报告表和不良事件报告表 ONJ发生率16/16,900，约为0.1% 治疗方案：唑来膦酸 4mg，每3-4周一次 观察时间：12-24个月,Data on File. Novartis Pharmaceuticals Corporation,2.2 颌骨坏死（ONJ）,FDA批准对唑来膦酸的说明书作如下修正1-3,接受包括双膦酸盐在内治疗的癌症患者曾有报道出现颌骨坏死，但很多这类患者亦同时接受化疗和皮质激素。此类病例大部分伴有牙科操作，如拔牙术。很多病例既往亦有包括骨髓炎在内的局部感染症状。 若患者伴有危险因素，如癌症、接受化疗或皮质激素，口腔卫生不良，在接受双膦酸盐治疗前应考虑进行
9、牙科检查 接受治疗的患者应尽可能避免损伤性牙科操作。 对于正在接受双膦酸盐治疗且已出现颌骨坏死的患者 牙科手术可加重病情 对于需要接受牙科操作的患者，目前尚无资料支持停止双膦酸盐治疗可降低颌骨坏死的风险 临床医生应根据患者个体利益风险评估进行处理,1. Zometa (zoledronic acid) Powder, US Prescribing Information, March 2008 2. Zometa (zoledronic acid) Powder, European; Summary of Product Characteristics, March 2006 3. www.Z
10、,2.2 颌骨坏死（ONJ）,ONJ的预防推荐（一）,双膦酸盐治疗前1,2 进行口腔科检查，并进行适当的口腔科预防性治疗 拔除不可修复的龋齿、存在严重牙周疾患的牙齿、以及长期预后不良的患齿 功能性修复可修复的患齿 对患者进行口腔卫生教育，使其了解ONJ症状和体征,Weitzman R, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2007;62:148-152; Mehrotra B, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006;356-360, 515.,2.2 颌骨坏死（ONJ）,ONJ的预防推荐（二）,双膦酸盐
11、治疗期间 至少每6个月进行一次口腔科维护 尽可能避免口腔科侵入性操作 保持良好的口腔卫生状态 一旦发生ONJ 尽快接受口腔专科评估 重新评估继续接受双膦酸盐治疗的利弊 目前无前瞻性的临床数据支持停药 给予口腔科保守治疗,Weitzman R, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2007;62:148-152.,2.2 颌骨坏死（ONJ）,AAOMS推荐：大多数ONJ患者均可治疗,American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. Position paper on BP-related osteonecr
12、osis of the jaws. Available at: http:/www.aaoms.org/docs/position_papers/osteonecrosis.pdf. Accessed September 5, 2007.,2.2 颌骨坏死（ONJ）,双膦酸盐治疗的患者发生ONJ的文献总结,ONJ是偶发事件1，大多数与侵入性牙科手术有关 ONJ是可以预防的1,2 双膦酸盐治疗前进行全面口腔检查 双膦酸盐治疗过程中避免侵入性的牙科手术 保持口腔卫生 进行日常口腔检查 大多数患者根据指南经过保守治疗后可以维持良好的生活质量,Weitzman R, et al. Crit Rev O
13、ncol Hematol. 2007;62:148-152. Ruggiero S, et al. J Oncol Pract. 2006;2:7-14.,2.2 颌骨坏死（ONJ）,近期国家食品药品监督管理局的通告中，不良反应监测中心已收到双膦酸盐药物相关肾功能损害不良反应/事件，包括全身、肢端或头面部水肿、肾功能异常、尿频、肾功能衰竭及血尿，共计20例次，占1.48%。主要涉及药品包括阿仑膦酸钠、唑来膦酸。,The Oncologist 2005;10(suppl 1):1924,2.3肾功能损害,2.3 肾脏毒性,临床表现 血肌酐水平的升高 局灶阶段性肾小球硬化 急性肾小管坏死 可能致病
14、机制仍然不明确 可能与双膦酸盐抑制肾小球和肾小管上皮细胞的甲羟戊酸途径,诱导凋亡有关 相关危险因素 脱水 肾功能损伤史 肿瘤进展 使用肾毒性药物 更短注射时间 多剂量双膦酸盐使用,Perazella MA, Markowitz GS. et al.Kidney Int. 2008 Dec;74(11):1385-93. Epub 2008 Aug 6.,唑来膦酸盐对肾功能的影响,唑来膦酸盐,0,4.7,肾功能,肾功能,在使用唑来膦酸盐的4.7个月中，肾功能下降 停药后，肾功能部分恢复 镜检：中毒性急性肾小管坏死(ATN),Kidney Int. 2003 Jul;64(1):281-9.,2.3 肾功能损害,警 告,鉴于帕米膦酸和唑来膦酸不断有引起急性肾坏死的报道，FDA和欧盟药品评价机构于2004年底，对上述两药的说明书进行了修改，内容上增加了肾毒性的警示，要求于每次用药前后都应进行肾功能的监测，一旦出项肾功能受损，应减量或停药。,2.3肾功能损害,,
