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1、第三章 药物效应动力学,学习要求：掌握药物不良反应的类型；掌握药物剂量-效应间的规律；掌握激动药与拮抗药的概念；熟悉药物作用机制。,3.1 药理作用与效应 1. 作用（action）: 药物导致效应的初始反应。效应（effect）: 药物引起机体生理、生化功能或形态的变化,是作用的结果。 肾上腺素：,作用,效应,作用,效应,血管收缩&血压升高,血管平滑肌,注：一般情况下，两词互相通用。,3.2 药物效应的分析 3.2.1 效应的基本类型：兴奋（stimulation） 机体功能活动增强。抑制（inhibition） 机体功能活动减弱。血压 ，尿量血糖 ，催眠,兴奋,抑制,3.2.2 效应形式：
2、直接效应：直接对所接触的器官、细胞产生的效应。间接效应：通过机体反射机制或生理性调节间接产生的效应。,肾上腺素：血管收缩血压升高心率减慢,升压反射,直接,间接,3.2.3. 作用特点: 选择性（selectivity）：药物引起机体产生效应的范围的专一或广泛程度。 选择性高靶点专一、效应范围窄,特异性强选择性低 靶点多、效应范围广，特异性不强, 易产生副作用。（结构特异性&剂量）意义：提高疗效 用选择性高的药物。多病因，诊断不明 用选择性低药,3.3 治疗作用与不良反应 两重性： 治疗作用（therapeutic effect):符合用药目的、有利于防治疾病的药物作用。 不良反应 （adver
3、se drug reaction,ADR):不符合用药目的、引起患者病痛或危害的反应。,3.3.1 治疗作用对因治疗（etiological treatment）：消除致病因子治本对症治疗（symptomatic treatment）： 改善疾病症状治标 补充疗法(supplement therapy)或替代疗法(replacement therapy)：补充营养、代谢物不足 “急则治其标，缓则治其本”“标本兼治”,3.3.2 不良反应（adverse drug reaction ） 1. 副作用（side reaction）:治疗剂量下、与用药目的无关的作用。原因：选择性低,阿托品：腺体、平
4、滑肌、心脏、眼等。,2. 毒性反应（toxic reaction）：剂量过大、用药过久使药物蓄积，血药浓度达到中毒浓度时引起的严重不良反应。,急性毒性（acute toxicity）:短期内过量用药引起 慢性毒性（chronic toxicity）: 长期用药在体内过量蓄积而逐渐发生 特殊毒性：三致效应： 致畸（teratogenesis) 致癌(carcinogenesis) 致突变(mutagenesis),3. 后遗效应（after effect）：停药，阈浓度以下，残存的效应。e.g. 巴比妥类催眠药后的困倦 4. 继发效应（secondary reaction）：治疗作用后的继发反应
5、，是药物治疗作用的不良后果，又称治疗矛盾。 e.g. 二重感染 5. 反跳现象： 长期用药时突然停药出现原有疾病加剧。e.g. 抗高血压药,6. 变态反应（allergy, allergic reaction, 过敏反应） 药物引起的与药理作用无关的免疫病理反应。特点：仅见于少数，不易预知；与剂量无关。致敏物：药物 代谢产物 杂质 e.g.青霉素过敏（皮疹，过敏休克）7. 特异质反应（idiosyncratic reaction): 指少数特异体质的患者对某些药物反应特别敏感。遗传异常所致。,3.4 药物效应的量效关系和构效关系,3.4.1 量效关系(doseeffect relationsh
6、ip)：药物的效应与其剂量或血药浓度呈一定关系,又称为剂量依赖性(dose dependent manner)。,效应的类型： 量反应（graded response)：个体上反映的效应强度，并以数量的分级来表示。e.g. 血压kPa(mmHg), 心率(次/分),质反应（quantal response)：群体中某一效应的出现，以阳性反应的出现频率或% 表示 。e.g. 死亡或生存、惊厥、治愈等,量效曲线：药物效应为纵坐标，剂量或浓度为横坐标绘制的曲线(dose-effect curve)。,类型：“量反应”量效关系曲线 “质反应”量效关系曲线,一、量反应的量效曲线 效应强度为纵坐标，剂量或
7、浓度为横坐标,斜率越大，表明药物剂量的微小变化 即可引起效应的明显改变。,分析： 药物达到一定的剂量或浓度时才产生效应，此剂量或浓度称为最小有效量(minimal effective dose)。 效应强度随剂量（或浓度）的增加而增加。 达最大效应后再增加剂量或浓度，效应不再增强，此最大效应(maximal effect,Emax)称为效能(efficacy)。iv.半效浓度(half maximal effect concentration, EC50)：1/2最大效应的药物浓度。 v.效价强度、效力(potency)：指引起药物间等效反应的相对剂量或浓度。越小效应越强。,比较不同药物的强度
8、可以效价强度或效力比；也可以效能比,效能： 效力：,注：比较方法不同结论可能不同。,二、质反应的量效曲线 横坐标:剂量 纵坐标:频数或累加频数或百分率,分析： i. 频数分布图：常态分布曲线 ii.频数累加量效曲线：长尾或对称S型曲线。 iii.半数有效量(50% effective dose, ED50)：群体中半数个体出现疗效的剂量。,半数致死量(50% lethal dose,LD50)：群体中半数个体出现死亡的剂量。半数惊厥量(50% convulsive dose,CD50)：群体中半数个体出现惊厥的剂量。,iv.治疗指数(therapeutic index,TI)=LD50/ED5
9、0, 表示安全性，越大越好; 安全范围：LD5/ED95 或LD1与ED99间距。,3.4.2 构效关系(structure activity relationship, SAR)药物的化学结构决定药物化学反应的专一性，从而产生药物作用的特异性。.结构相似的药物，可作用于同一受体或酶相似、 相反作用。ii.同一类药，侧链不同，强弱、快慢、久暂不同。.化构相同，光学异构，作用不一定相同。,3.5 药物作用机制（mechanism of action) 了解: 1. 改变理化环境 如抗酸药治疗溃疡病。2. 补充机体缺乏的物质 如胰岛素治疗型糖尿病、铁剂治贫血补充、替代。3. 影响递质或激素的分泌与
10、释放 如麻黄碱 促NE释放。4. 作用于靶点：影响酶活性、离子通道、受体、载体分子5. 基因治疗,3.6 药物与受体 3.6.1 受体的定义及特征受体（receptor）：位于细胞膜上、胞浆内或细胞核上，能与相应的配体分子特异结合 ，传递信息，引起生物效应的功能蛋白质。配体（ligand)： 能与相应受体特异结合的分子。受点（receptor site)：受体上能识别和结合特异分子（配体）的位点。,了解受体特性：1.特异性 对配体的化学、立体结构具有很高的专一性2.竞争性和可逆性 可被其他配体竞争性置换3.饱和性 受体数量有限，当药物达到一定浓度后，其效应不会随其浓度增加而继续增加，在药物的作
11、用上反映为最大效应。4.灵敏性 低浓度即可产生显著效应。5.多样性 同一受体可广泛分布于不同组织或同一组织的不同区域，受体密度不同。,3.6.2 受体与药物的相互作用的学说,一、药物与受体的相互作用：D + R DR ED：药物；R：受体；DR：复合物；E: 效应k：解离常数,k1,k2,（一）占领学说（occupation theory ） 基本观点：受体需与配体结合才能激活而产生效应。效应强度与药物占领受体的数量成正比。全部受体被占领时可产生最大效应。 补充修订产生效应的条件： 要有亲和力（affinity）：药物与受体相结合的能力。 要有内在活性（intrinsic activity）：
12、能激活受体引起特异药理作用的能力。内在活性常数 ,衡量亲和力的指标,KD:药物受体复合物的解离常数;引起最大效应的一半时的药物剂量或浓度。亲和力指数pD2： KD的负对数(-logKD)。值越大，亲和力越强。,根据占领学说，将药物分为 1.激动药（agonist）:有亲和力，有内在活性。 =1 完全激动药(有较强的亲和力和内在活性) 1部分激动药(有较强的亲和力和较弱内在活性) 2.拮抗药（antagonist）：有亲合力，无内在活性( =0)。,（2） 速率学说（rate theory）药物效应强度强弱不取决于受体被占领的多少， 而取决于药物-受体复合物的结合与解离速率；（3） 二态模型学说（two-state model theory）受体有两种构象状态：活化态(激活态)Ra，失活态(静息态)RiRa 与激动药有亲和力，结合后产生效应；Ri 与拮抗药有亲和力，结合后不产生效应； （4） 三态模型学说,四、受体的生理性调节与药物作用的关系（p36）（a）向下调节（down regulation）数目：（向下调节）反应性：（耐药） 影响因素：长期应用激动药后敏感性下降或产生耐受性。（b）向上调节（up regulation）数目：（向上调节）反应性：（增敏，撤药反跳） 影响因素：长期应用拮抗药后敏感性增加。,
