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1、第十章 抗生素,抗生素的定义 抗生素的发展史 抗生素的来源 分类 抗生素的作用机理,概述,抗生素的定义,抗生素是指某些微生物在代谢过程中产生的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同结构的化合物，这些物质只要极低的浓度就可以抑制或杀灭其他病原微生物或者肿瘤细胞。,抗生素的发展史,1929年，Fleming报告当葡萄球菌培养的平板上污染了青霉菌以后，有部分溶解葡萄球菌落的现象 1940年，Florey和Chain联合有关的基础和临床研究结果，发现可以供临床使用的青霉素 以后，不断有新的抗生素问世，链霉素（1944年），氯霉素（1947年），金霉素（1948年），土霉素（1950年），红霉素（1952
2、年），卡那霉素（1957年），庆大霉素（1964年） 1962年 研制出第一代头孢菌素,抗生素的来源,微生物合成（发酵，提取纯化）为我国抗生素的主要来源 化学方法全合成少数，如氯霉素 半合成在来源上所占比例逐渐上升。, 内酰胺类抗生素 如青霉素，头孢菌素四环素类抗生素 如四环素、土霉素氨基糖苷类抗生素 如链霉素、卡那霉素大环内酯类抗生素 如红霉素氯霉素类 如氯霉素其他类,抗生素的分类,抗生素的作用机理,干扰细菌细胞壁的合成（ 内酰胺类抗生素 ，磷霉素，万古霉素） 损害细菌细胞膜（多粘菌素B，两性霉素B） 抑制细菌蛋白质的合成（氨基糖苷类，大环内酯类，氯霉素） 抑制细菌核酸合成（利福平，灰黄霉素
3、）,第一节 内酰胺类抗生素, 内酰胺环,（一）概述, 内酰胺类抗生素的 基本结构类型, 内酰胺类抗生素 的基本结构类型, 内酰胺类抗生素 的基本结构类型, 内酰胺类抗生素 的基本结构类型, 内酰胺类抗生素 的基本结构类型, 内酰胺类抗生素 的基本结构类型,（二）、青霉素类,发展,1929年，Fleming报告当葡萄球菌培养的平板上污染了青霉菌以后，有部分溶解葡萄球菌落的现象 1940年，Florey和Chain联合有关的基础和临床研究结果，发现可以供临床使用的青霉素 1941年广泛用于临床 1960年左右，半合成青霉素工作成功 1962年 研制出第一代头孢菌素,1、概述,结构特点,青霉素类由
4、内酰胺环与氢化噻唑环骈合而成，头孢菌素类是由 内酰胺环与氢化噻嗪环骈合而成 青霉素类母核中由3个手性C（C2，C5，C6），头孢菌素类有2个（C6，C7）天然产物的构型：青霉素类：2S，5R，6R头孢菌素类：6R，7R 立体化学： 内酰胺环与氢化噻唑（噻嗪）环折叠成L型,天然青霉素有种,青霉素是霉菌属青霉菌所产生的一类抗生素的总称，一共有7种，其中以青霉素G效用较好，产量最高,各种天然青霉素的结构和抗菌活性,（IU/mg）,苄青霉素,抗革兰氏阳性菌感染的首选药物,2、性质,（1）酸性,一般的羧酸 Pka 4-6 PG Pka 2.7,（2）不稳定性, 内酰胺环是青霉素中最不稳定的部分，原因是1
5、、四元环和五元环稠合，环的张力大2、两个环不在同一平面，产生了一个亲电中心（羰基碳）和一个亲核部分（N）,青霉二酸,（3）重金属离子催化,重金属离子如Zn 2+、Cu 2+、Pd 2+不仅在碱性条件下催化PG失活，而且也可以在中性条件下催化失活,青霉素的过敏,原因：1、外源性杂质如青霉噻唑酸（半抗原）2、内源性过敏源：高聚物3、抗原决定簇是青霉噻唑基,3、结构改造或修饰,与丙磺舒合用 与有机胺成盐（普鲁卡因青霉素） 青霉素羧基酯化,4、半合成青霉素,半合成青霉素的工作，是基于1959年从PG的发酵液中分离到6-氨基青霉烷酸（6-APA）,（1）、耐酸青霉素,返回,耐酸青霉素结构特点,-碳原子上
6、引入吸电子基,(2)、耐酶青霉素,早在1940年，人们就发现某些微生物可以产生一种酶，使PG失效，这种酶后来被通称为 内酰胺酶，在寻找耐酶青霉素的研究中，首先发现三苯甲基青霉素对 内酰胺酶稳定。,三苯甲基青霉素,返回,异恶唑类青霉素,返回,耐酶青霉素结构特点,侧链靠近母核，有一定的空间位阻，空间位阻决定耐酶活性 侧链上如为芳环，应有两个邻位取代基（取代基可以任意大小），如为五元环，则两个取代基中必须有一个有较大的体积 异恶唑青霉素类中，如芳环上引入卤素，活性增强，且可以口服,(3)、广谱青霉素,1948年从头孢霉菌的发酵液中分离得到，发现PN对于革兰氏阳性菌的作用低于PG，但对革兰氏阴性菌的作
7、用强于PG, 取代氨苄青霉素的体外抗菌活性,广谱青霉素的结构特点, 碳原子发生取代，其抗G+的作用略有下降 当引入亲脂性基团时，如Cl，CH3，降低对G-的作用，但对G+的影响不大 当引入亲水性基团如OH，NH2，COOH时，对G- 的作用明显增强，当引入SO3H时，抗绿脓杆菌的作用加强 当引入基团时，形成新的不对称中心，D-型作用强。,双酯结构修饰（前体药物，改善口服吸收性质）,6- 位修饰（增加耐酶作用）,二、头孢菌素类,头孢菌素是从青霉菌近源的头孢菌属真菌中分离得到的含 内酰胺并氢化噻嗪环的抗生素，天然的头孢菌素有3种，即头孢菌素C、N、P。其中头孢菌素C 抗菌谱广，毒性小。,D-a-氨
8、基己二酸,7-氨基头孢烷酸（7-ACA）,1956年，从发酵液中分离得到头孢菌素C,特点,（1）、头孢菌素C：1、G+的作用只有PG的百分之一，但对G-的作用较强2、对酶和酸稳定3、过敏反应只有PG的四分之一（2）比青霉素稳定，原因：1、四元并六元环，张力小2、 内酰胺酶稳定,头孢菌素的结构改造目的,扩大抗菌谱，提高抗菌效力 增加稳定性，特别对酶 改善口服吸收效果,头孢菌素的结构改造着手点,1、7位取代基，3位杂环的引入,第一代,2、具氨苄侧链的头孢菌素,第二代,3、氨噻肟类,增加亲和力,耐酶,氨噻肟结构,第三代,最好的药代动力学性质,顺反异构,第四代,4、甲氧头孢菌素类,对 内酰胺酶特别稳定
9、,5、氧头孢菌素类,6、碳头孢烯类,头孢菌素类的构效关系小结,1、7位侧链部分决定抗菌谱,2、7位a-取代基影响药物对 内酰胺酶的稳定性,3、5位S用C、O代，影响抗菌效力,4、3位取代基影响抗菌效力和药物动力学性质,三、 内酰胺类抗生素抗菌增效剂 （ 内酰胺酶抑制剂）,1、 内酰胺类抗生素作用机理,细菌细胞壁 粘肽 粘肽转肽酶 抑制交联反应,1、1976年Brown首先从带棒链霉菌中分离到克拉维酸（棒酸）氧青霉素类,2、 内酰胺酶抑制剂,氧青霉烷类,2、碳青霉烯类 发展于20世纪70年代，76年Merck的科学家得到硫霉素，但稳定性差 半合成修饰物亚胺培南,（亚胺培南）,碳青霉烯类,3、青霉
10、烷酸类,（青霉烷砜酸）,特点：1、与苄青霉素、氨苄西林联合应用，可以明显增效 2、与棒酸比，稳定性提高，抑制 内酰胺酶活性稍差3、口服吸收较差,四、单环 内酰胺类抗生素,第二节 四环素类抗生素,概述,四环素类抗生素是由放线菌产生的一类广谱抗生素，最早发现的是金霉素，其次为土霉素，最后是四环素。他们的结构特点是都具有丁省烷的结构，也称氢化骈四苯,1、结构特点,1）氢化骈四苯，A、B、C、D四个环不在同一个平面上，A 和B、C、D形成褶皱2）分子内多个氢键3）6-OH 型，CH3 型4-N（CH3）2 型,2、性质,1）四环素类化合物为两性化合物，不溶于水，但可以溶于酸或碱,PI 5.3-5.5,
11、2）稳定性,脱水物,酸性条件（PH2）下的不稳定性,内酯物,碱性条件下的不稳定性,差向异构体,弱酸性条件下（PH2-6）的不稳定性,差向异构化的难易顺序：土霉素，四环素，金霉素,和金属离子反应,3、半合成四环素类,四环素类是广谱抗生素，用于各种G+和G-的感染，对某些滤过性病毒、原虫等也有作用。但临床广泛应用以后，细菌对这类抗生素产生了耐药，再者，结构对酸碱不稳定，因此开展了半合成四环素类的工作,半合成四环素类,C6 -羟基的除去 C6 甲基的除去 C6 -羟基、C6 甲基同时除去 C6 -羟基、C6 甲基同时除去，C7引入二甲氨基 C2 取代基的改变 6位以S代替,1、C6 -羟基的除去-,
12、抗菌作用增强，对四环素耐药菌有效，长效,2、C6 甲基的除去-对抗菌活性影响不大,3、C6 -羟基、C6 甲基同时除去,4、C6 -羟基、C6 甲基同时除去，C7引入二甲氨基,四环素类中作用最强的,5、C2 取代基的改变-增加药物的亲水性,6、6位以S代替-抗菌活性增强，长效，可以口服,第三节 氨基糖苷类抗生素,氨基糖苷类抗生素是由氨基糖与氨基环醇（氨基环己多元醇）结合成的碱性苷，多呈碱性，通常都形成结晶性的硫酸盐或盐酸盐用于临床。,链霉素发现于1944年，是第一代氨基糖苷类抗生素，由一分子链霉胍和一分子链霉双糖胺结合而成，临床上用于各种结核病，对泌尿道感染、败血症也有效，缺点对第八对脑神经的
13、损害。,卡那霉素含有A，B，C三个组分， A组分为主要成分，常为硫酸盐。临床上用于败血症、心内膜炎和尿路感染等，对肾脏有一定的毒性。为了克服耐药性，可以在氨基的位置进行结构改造，将氨基羟丁酰基引入分子结构中，得到阿米卡星，对Kanamycin耐药的绿脓杆菌、大肠杆菌和金葡菌均有显著作用。,第四节 大环内酯类抗生素,大环内酯类化合物是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，结构中有一个带有内酯结构的十四或十六元环，通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合而成的碱性苷。,概述,1952年临床使用的第一个大环内酯类化合物是红霉素红霉素由红色链丝菌产生，包括A、B、C，通常指成分A， B、C被视为杂质,
14、红霉内酯环,脱氧氨基糖,红霉糖,红霉素的水溶性较小，只能口服，酸性条件下不稳定，易被胃酸破坏,红霉素A的酸不稳定性,（红霉糖）,结构改造和修饰,1、5位氨基糖的2位OH上成酯-不溶于水，但对酸稳定,2、对9位羰基和6位羟基进行保护-对酸稳定,3、红霉素肟经贝克曼重排后扩环成15元环-对酸稳定，感染组织有高浓度,第五节 氯霉素类,氯霉素是由链霉菌产生的抗生素，由于分子结构比较简单，所以是第一个可以用化学方法全合成的抗生素,氯霉素是控制伤寒、斑疹伤寒、副伤寒的首选药物 抑制骨髓造血系统，可以引起再生障碍性贫血 部分发达国家已经取消氯霉素的使用，我国生产的氯霉素出口,结构改造,1、成酯方法,2、硝基被其他取代基代替,结束语,课程实施计划 学习方法,切入点,化学结构 在线答疑,谢谢大家! 祝各位学业进步,取得优异成绩!,
